Validerar användningen av engångsbronkoskop för forskning om bronkoalveolär sköljning (BALval)

Forskningsbronkoskopier utförs traditionellt med konventionella flexibla fiberoptiska bronkoskop. Tekniken för att erhålla bronkoalveolär sköljvätska (BAL) från friska frivilliga för forskningsändamål har utvecklats av vår grupp sedan 1999 och har utförts på > 1 000 försökspersoner i Storbritannien och Malawi inklusive friska frivilliga.

Fibreoptisk bronkoskopi med BAL med manuell handsugning möjliggör avlägsnande av icke-vidhäftande celler och lungslemhinnan från slemhinneytan. I forskningsmiljöer tillåter BAL provtagning av medfödda (lungmakrofager), cellulära (B- och T-celler) och humorala (immunoglobulin) svar i lungan. Ytterligare tillämpningar inkluderar bestämning av protein- och läkemedelsnivåer, där den senare är en nyckelparameter i tidig fas "lungvävnadsaktiv" läkemedelsutveckling.

BAL-tekniken använder skonsam handhållen sugning av instillerad vätska; detta är utformat för att maximera återförd BAL-volym och för att applicera minimal skjuvkraft på cilierade epitel för att bevara strukturen och funktionen hos celler i BAL-vätskan. Denna teknik är också avsedd att bevara livsduglighet för att underlätta tillväxten av celler i ex vivo-odling. Forskningstekniken använder därför en större volym av uppvärmt normalt saltlösningsinstillat (vanligtvis i storleksordningen 200 ml) och använder manuellt sug för att minska cellskador.

På Royal Liverpool Hospital (RLBUHT) har ≥120 friska frivilliga BALs utförts. Tillgängliga data tyder på att från 200 ml instillat erhålls följande volymutbyten: medelvärde 100-120 ml, median 120 - 125 ml med ~ 19% av BALs som returnerar <100 ml utbyte. Det föredragna BAL-volymutbytet är >100 ml, ett utbyte av >150 ml anses vara utmärkt; utbyten >170 ml har inte registrerats. Det finns inget linjärt samband mellan cellutbytet och volymutbytet. Utbyten på <100 ml är enligt vår erfarenhet mer sannolikt att leda till biverkningar som hosta, bröstsmärtor och feber. Försökspersoner med en avkastning på <100 ml rekommenderas att återhämta sig i vänster sidoläge för att underlätta postural dränering av kvarvarande instillat. Inga allvarliga biverkningar (SAE) har rapporterats; och särskilt har det inte förekommit några sjukhusvistelser eller antibiotika efter ingreppet vid misstänkt lunginflammation.

Flexibla intubationsbronkoskop för engångsbruk används i hela Storbritannien (UK) National Health Service (NHS) trusts. De används främst inom intensivvård och anestesi (teater) för både akut och elektiv luftvägsintubation. Det flexibla fiberoptiska bronkoskopet med sterilt endoskopsystem med engångshylsa för engångsbruk har potential att bli mer kostnadseffektivt och minska risken, hur försumbar det än är, för korsinfektion under steriliseringsproceduren. Att eliminera behovet av desinfektion på hög nivå mellan procedurerna minskar underhållskostnaderna (utrustning och personal) och omfattningen av driftstopp och ger den flexibilitet som är mer lämpad för forskning hos friska frivilliga.

Innehållet i detta studieförslag har granskats av två seniora forskare baserade i Malawi och Storbritannien som har ansett att kriterierna för vetenskaplig granskning är sunda.

För närvarande är många nya läkemedels- och terapeutiska upptäckts- och utvecklingsprojekt fördärvade av frånvaron av robusta prediktiva prekliniska modeller. Till exempel har lovande läkemedel mot tuberkulos (TB) och läkemedelskombinationer testats kliniskt baserat på nuvarande in vitro- och in vivo-modeller, bara för att finna att de saknar klinisk effekt; och omvänt effektiva anti-TB-läkemedel såsom linezolid hade dålig eller blygsam effekt vid testning med in vitro- och in vivo-modeller. För att mildra dessa problem har vi därför utvecklat dynamiska farmakodynamiska in vitro-modeller baserade på höginnehållsavbildning som kan mäta makrofagernas intracellulära tuberkulära tillväxt och avdödningshastigheter. Farmakodynamisk (PD) och farmakokinetik (PK) modellering av dessa modeller liknar mer kliniska mätningar för kända första linjens anti-TB; Därför vill vi nu vidareutveckla denna plattform till en mer fysiologisk modell genom att använda alveolära makrofager (AM) erhållna från mänskliga försökspersoner.

Syftet med att använda humana AM:er kommer att vara att jämföra läkemedelseffekterna av kända och nya anti-TB-föreningar i humana AM:er med andra in vitro-modeller. Detta arbete kommer att göra det möjligt för oss att erhålla bättre, mer kliniskt relevanta parametrar för att förutsäga resultatet av läkemedelsdynamiken. Genom att använda AMs kan vi bedöma hur tillförlitliga våra nuvarande modellsystem är och bedöma överväganden om läkemedelsverkan i kliniskt relevanta vävnadsprover. Dessa celler kan sedan manipuleras ex vivo till önskade kliniska scenarier, t.ex. dubbla TB och HIV-infektioner övervakar TB-svar över tid på en rad nya läkemedel och nya läkemedelskombinationer. Resultaten av dessa studier kommer att användas direkt för att informera om nya kliniska prövningar av läkemedelsregimer.