血小板活性化を防ぐための小児心肺バイパス手術中の一酸化窒素投与

心臓切開手術では、CPB 回路を使用する必要があります。 血液が CPB 回路の人工表面を流れると、血小板が消費されます (1)。 研究者らは最近、CPB を必要とする心臓手術を受ける新生児の前向き観察試験を完了しました。 この試験では、治験責任医師は、ベースラインから術中にかけて血小板数が劇的に減少することを示しました。 血小板数は輸血で回復し、心臓集中治療室 (CICU) に入院するまでに正常化しました。 すべての患者への血液製剤の予防的輸血にもかかわらず、41% が過剰な術後出血 (胸腔チューブの排出量と再手術の必要性に関して定義) を経験しました。

血液研究所の彼女の研究室でのデブラ・ニューマン博士によるさらなる調査により、新生児のCPBに関連する血小板欠損がより明確になりました。 Newman 博士は、トロンビン受容体活性化タンパク質 (TRAP)、トロンボキサン A2 類似体 (U46619)、およびコラーゲン関連ペプチド (CRP) に対する血小板の応答性が大幅に低下することを発見しました。 さらなる分析により、TRAP および U46619 に対する血小板応答性に対する CPB の効果は、血小板数に対するその効果に依存する可能性が高いのに対し、CPB は血小板数とは無関係に CRP に対する血小板応答性に影響を与えることが明らかになりました。

小児では、術後の失血と血液製剤の輸血が、CPB を必要とする手術の罹患率と死亡率に大きく寄与することが示されています (2, 3)。 血液製剤の補充の必要性に加えて、血小板の活性化は、CPB を必要とする手術で見られる激しい炎症反応の一因となります (4)。 術後の炎症反応がそれほど強くない患者は、一般的に罹患率が低く、より良い状態になります (5)。

CPB ポンプの人工肺膜表面は、CPB 回路の表面積に大きく貢献します。 回路の表面積とガス界面の位置に大きく貢献するものとして、酸素供給器は CPB の止血および炎症刺激に大きく貢献します。 人工肺技術の進歩により、血液との相互作用を防ぐために表面が変更されましたが、血管系の天然の内皮ほど不活性であることが判明した人工表面はありません(5)。

内皮表面が血小板の活性化を阻害する主なメカニズムは、一酸化窒素の生成によるものです (6)。 一酸化窒素は親油性で、細胞膜を通過し、そこで血小板の細胞内シグナル伝達経路に作用して、血小板の活性化と凝集を防ぎます (7)。 CPB ポンプの人工表面は一酸化窒素を生成しないため、この強力な血小板活性化阻害剤がありません。

CPB の複数の実験的 ex-vivo モデルでは、人工肺のスイープガスに一酸化窒素を追加すると、血小板数が維持され、血小板機能が維持され、血小板活性化のマーカーが減少しました (8-11)。

CPB中の一酸化窒素投与の複数の臨床試験は、肯定的な結果を示しています. チョンら。 CPB を必要とする冠動脈手術を受けている 41 人の成人のグループで、人工肺に一酸化窒素を追加すると、血小板数が維持され、血小板活性化のマーカーが減少し、術後の失血が減少することが示されました (12)。 Checchia等。ファロー四徴症の修復を受けている16人の乳児のグループにおける一酸化窒素の効果を調査し、一酸化窒素で治療された患者は、集中治療室での滞在期間と人工呼吸器を必要とする時間数の臨床転帰が改善されたことを発見しました（13 ）。 ジェームズ等。 198 人の子供を対象とした無作為化試験で、低心拍出量症候群の発生率が 50% 減少したことが示されました。 その影響は、年少の子供たちと最も複雑な修復を受けている子供たちで最も深刻でした（14）. これらの患者は、術後に最も激しい炎症反応を示すことが実証された患者でもあります(15)。

これらの有望な研究にもかかわらず、いくつかの疑問が残っています。 血小板保存のメカニズムは解明されていません。 ウィスコンシン小児病院の臨床医とウィスコンシン血液センターのニューマン博士との協力関係が確立されており、乳児の血小板に対する CPB の影響を調査した経験があります。 この共同研究は、乳児の CPB 中の血小板機能の維持における一酸化窒素のメカニズムを定義するのに役立つ態勢が整っています。 これまでのすべての研究は単一センターであり、死亡率や入院期間などの関心のある臨床結果を調査するには不十分です。 Niebler 博士は、多施設研究チームの編成を開始しました。 この大規模な研究のサンプルサイズを決定する際の検出力の計算を導き、この規模の試験を主導する地元の機関の能力を実証するには、地元のデータが必要です。