Administration af nitrogenoxid under pædiatrisk kardiopulmonal bypass-kirurgi for at forhindre trombocytaktivering

Åben hjertekirurgi kræver brug af et CPB-kredsløb. Når blodet strømmer hen over de kunstige overflader af CPB-kredsløbet, forbruges blodplader (1). Efterforskerne afsluttede for nylig et prospektivt observationsforsøg med nyfødte, der gennemgår hjertekirurgi, der kræver CPB. I dette forsøg påviste efterforskerne et dramatisk fald i trombocyttallet fra baseline til intraoperativt. Trombocyttallet vendte tilbage med transfusion og blev normaliseret ved indlæggelse på hjerteintensiv afdeling (CICU). På trods af profylaktisk transfusion af blodprodukter til alle patienter oplevede 41 % overdreven postoperativ blødning (defineret i form af brystrørsoutput og behov for reoperation).

Yderligere undersøgelse foretaget af Dr. Debra Newman i hendes laboratorium på Blood Research Institute afgrænsede blodpladedefekten forbundet med CPB hos nyfødte tydeligere. Dr. Newman fandt et signifikant fald i blodpladereaktionsevnen over for thrombinreceptoraktiverende protein (TRAP), thromboxan A2-analog (U46619) og kollagen-relateret peptid (CRP). Yderligere analyse afslørede, at virkningen af ​​CPB på blodpladerespons på TRAP og U46619 sandsynligvis er afhængig af dens effekt på trombocyttal, hvorimod CPB påvirker trombocytrespons på CRP uafhængigt af trombocyttal.

Hos børn har postoperativt blodtab og transfusion af blodprodukter vist sig at bidrage væsentligt til morbiditeten og dødeligheden af ​​operationer, der kræver CPB (2, 3). Ud over behovet for erstatning af blodprodukt bidrager aktiveringen af ​​blodplader til den intense inflammatoriske reaktion, der ses ved operationer, der kræver CPB (4). Patienter med en mindre intens inflammatorisk respons postoperativt klarer sig generelt bedre med mindre sygelighed (5).

Oxygenatormembranoverfladen på CPB-pumpen er en stor bidragyder til overfladearealet af CPB-kredsløbet. Som en væsentlig bidragyder til kredsløbets overfladeareal og placeringen af ​​gasgrænsefladen er oxygenatoren en væsentlig bidragyder til den hæmostatiske og inflammatoriske stimulus af CPB. Fremskridt inden for oxygenatorteknologi har modificeret overfladen for at forhindre interaktion med blodet, men ingen kunstig overflade har vist sig at være så inert som det naturlige endotel i vaskulaturen (5).

En vigtig mekanisme, hvorved endoteloverflader hæmmer aktivering af blodplader, er ved at producere nitrogenoxid (6). Nitrogenoxid er lipofilt og krydser cellulære membraner, hvor det virker på intracellulære signalveje i blodplader for at forhindre blodpladeaktivering og aggregering (7). Den kunstige overflade af CPB-pumpen producerer ikke nitrogenoxid og er derfor blottet for denne potente hæmmer af blodpladeaktivering.

I flere eksperimentelle ex-vivo-modeller af CPB resulterede tilsætningen af ​​nitrogenoxid til sweep-gassen i oxygenatoren i bevarede blodpladetal, bevaret blodpladefunktion og nedsatte markører for blodpladeaktivering (8-11).

Flere kliniske forsøg med nitrogenoxidadministration under CPB har vist positive resultater. Chung et al. viste i en gruppe på 41 voksne, der skulle gennemgå en kranspulsåreoperation med behov for CPB, at tilsætning af nitrogenoxid til oxygenatoren resulterede i en bevarelse af antallet af blodplader, et fald i markører for blodpladeaktivering og mindre postoperativt blodtab (12). Checchia et al. undersøgte virkningen af ​​nitrogenoxid i en gruppe på seksten spædbørn, der gennemgår reparation af tetralogi af Fallot og fandt, at patienterne behandlet med nitrogenoxid havde en forbedring i kliniske resultater af liggetid på intensivafdelingen og antallet af timer, der krævede mekanisk ventilation (13 ). James et al. viste et 50 % fald i forekomsten af ​​lavt hjertevolumensyndrom i et randomiseret forsøg med 198 børn. Virkningen var mest udtalt hos de yngre børn og dem, der undergik de mest komplekse reparationer (14). Disse patienter er også dem, der har vist sig at have den mest intense inflammatoriske reaktion postoperativt (15).

På trods af disse lovende undersøgelser er der flere spørgsmål tilbage. Mekanismen for trombocytkonservering er ikke blevet afgrænset. Samarbejdet mellem klinikere på Children's Hospital of Wisconsin og Dr. Newman ved Blood Center of Wisconsin er etableret og har erfaring med at undersøge virkningerne af CPB på blodplader hos spædbørn. Dette samarbejde er klar til at hjælpe med at definere mekanismen for nitrogenoxid til at bevare blodpladefunktionen under CPB hos spædbørn. Alle undersøgelser til dato har været single center og underbemyndiget til at undersøge kliniske resultater af interesse såsom dødelighed og længden af ​​hospitalsophold. Dr. Niebler er begyndt at sammensætte et multicenterstudiehold. Lokale data er nødvendige for at hjælpe med at guide effektberegningen til at bestemme stikprøvestørrelsen for denne større undersøgelse og for at demonstrere den lokale institutions evner til at lede et forsøg af denne størrelsesorden.