Kväveoxidadministrering under pediatrisk kardiopulmonell bypasskirurgi för att förhindra trombocytaktivering

Öppen hjärtkirurgi kräver användning av en CPB-krets. När blod strömmar över de artificiella ytorna av CPB-kretsen konsumeras blodplättar (1). Utredarna avslutade nyligen en prospektiv observationsstudie av nyfödda som genomgår hjärtkirurgi som kräver CPB. I denna studie visade forskarna en dramatisk minskning av trombocytantalet från baslinjen till intraoperativt. Trombocytantalet återhämtade sig med transfusion och normaliserades vid tidpunkten för inläggning på hjärtintensivavdelningen (CICU). Trots profylaktisk transfusion av blodprodukter till alla patienter upplevde 41 % överdriven postoperativ blödning (definierad i termer av bröströrsutmatning och behov av reoperation).

Ytterligare undersökningar av Dr. Debra Newman i hennes labb vid Blood Research Institute avgränsade trombocytdefekten associerad med CPB hos nyfödda tydligare. Dr. Newman fann en signifikant minskning av trombocyternas känslighet för trombinreceptoraktiverande protein (TRAP), tromboxan A2-analog (U46619) och kollagenrelaterad peptid (CRP). Ytterligare analys avslöjade att effekten av CPB på trombocytrespons för TRAP och U46619 sannolikt beror på dess effekt på trombocytantal, medan CPB påverkar trombocytrespons på CRP oberoende av trombocytantal.

Hos barn har postoperativ blodförlust och transfusion av blodprodukter visat sig bidra signifikant till sjukligheten och dödligheten vid operationer som kräver CPB (2, 3). Förutom behovet av blodproduktsersättning bidrar aktiveringen av blodplättar till den intensiva inflammatoriska reaktion som ses vid operationer som kräver CPB (4). Patienter med ett mindre intensivt inflammatoriskt svar postoperativt klarar sig i allmänhet bättre med mindre sjuklighet (5).

Oxygenatormembranytan på CPB-pumpen är en stor bidragande faktor till CPB-kretsens yta. Som en viktig bidragsgivare till kretsens yta och platsen för gasgränssnittet är oxygenatorn en betydande bidragsgivare till den hemostatiska och inflammatoriska stimulansen av CPB. Framsteg inom oxygenatorteknologi har modifierat ytan för att förhindra interaktion med blodet, men ingen artificiell yta har visat sig vara så inert som det naturliga endotelet i kärlsystemet (5).

En viktig mekanism genom vilken endotelytor hämmar aktivering av blodplättar är genom att producera kväveoxid (6). Kväveoxid är lipofilt och passerar cellmembran där den verkar på intracellulära signalvägar i blodplättar för att förhindra blodplättsaktivering och aggregation (7). Den artificiella ytan på CPB-pumpen producerar inte kväveoxid och saknar därför denna potenta hämmare av trombocytaktivering.

I flera experimentella ex-vivo-modeller av CPB resulterade tillsatsen av kväveoxid till svepgasen i oxygenatorn i bevarade trombocytantal, bevarad trombocytfunktion och minskade markörer för trombocytaktivering (8-11).

Flera kliniska prövningar av administrering av kväveoxid under CPB har visat positiva resultat. Chung et al. visade i en grupp av 41 vuxna som genomgick kranskärlskirurgi som kräver CPB att tillsatsen av kväveoxid till oxygenatorn resulterade i ett bevarande av antalet blodplättar, en minskning av markörer för trombocytaktivering och mindre postoperativ blodförlust (12). Checchia et al. undersökte effekten av kväveoxid i en grupp på sexton spädbarn som genomgick reparation av tetralogi av Fallot och fann att patienterna som behandlats med kväveoxid hade en förbättring av kliniska resultat av vistelsetiden på intensivvårdsavdelningen och antalet timmar som krävde mekanisk ventilation (13 ). James et al. visade en 50% minskning av förekomsten av lågt hjärtminutvolymsyndrom i en randomiserad studie med 198 barn. Effekten var mest djupgående hos de yngre barnen och de som genomgick de mest komplexa reparationerna (14). Dessa patienter är också de som har visat sig ha den mest intensiva inflammatoriska reaktionen postoperativt (15).

Trots dessa lovande studier kvarstår flera frågor. Mekanismen för trombocytkonservering har inte avgränsats. Samarbetet mellan läkare vid Children's Hospital of Wisconsin och Dr. Newman vid Blood Center of Wisconsin har etablerats och har erfarenhet av att undersöka effekterna av CPB på trombocyter hos spädbarn. Detta samarbete är redo att hjälpa till att definiera mekanismen för kväveoxid för att bevara trombocytfunktionen under CPB hos spädbarn. Alla studier hittills har varit enstaka centrum och underbefogade för att undersöka kliniska resultat av intresse såsom dödlighet och längd på sjukhusvistelse. Dr. Niebler har börjat sätta ihop ett multicenterstudieteam. Lokala data är nödvändiga för att vägleda effektberäkningen för att fastställa urvalsstorleken för denna större studie och för att visa den lokala institutionens förmåga att leda ett försök av denna storleksordning.