小儿心肺旁路手术期间给予一氧化氮以防止血小板活化
2020年7月28日 更新者：Robert Niebler, MD、Medical College of Wisconsin
小儿心肺旁路手术期间给予一氧化氮以防止血小板活化——一项单中心试点研究
心脏直视手术需要使用体外循环 (CPB) 回路。
当血液流过 CPB 回路的人造表面时，血小板被激活和消耗。
这种激活会导致严重的炎症反应并需要输血。
这种反应在接受时间更长、更复杂的心脏直视手术的年轻、体型较小的患者中会加剧。
一氧化氮由血管内皮表面自然释放，并作为阻止血小板活化的信号分子。
研究人员推测，在心肺旁路手术期间向氧合器的吹扫气体中添加一氧化氮将取代这种自然的内皮功能，从而防止血小板活化和消耗。
研究人员计划通过对 40 名接受需要 CPB 的心脏手术的 1 岁以下患者进行双盲随机试验来检验这一假设。
研究概览
详细说明
心脏直视手术需要使用 CPB 回路。 当血液流过 CPB 回路的人造表面时，血小板被消耗 (1)。 研究人员最近完成了一项对接受 CPB 心脏手术的新生儿进行的前瞻性观察试验。 在这项试验中，研究人员证明血小板计数从基线到术中显着下降。 输血后血小板计数反弹，并在入住心脏重症监护病房 (CICU) 时恢复正常。 尽管对所有患者进行了预防性输血，但仍有 41% 的患者出现术后出血过多（根据胸管输出量和再次手术的需要来定义）。
Debra Newman 博士在血液研究所的实验室进行的进一步调查更清楚地描述了与 CPB 相关的新生儿血小板缺陷。 Newman 博士发现血小板对凝血酶受体激活蛋白 (TRAP)、血栓烷 A2 类似物 (U46619) 和胶原蛋白相关肽 (CRP) 的反应性显着降低。 进一步分析表明，CPB 对血小板对 TRAP 和 U46619 反应性的影响可能取决于其对血小板计数的影响，而 CPB 影响血小板对 CRP 的反应性与血小板计数无关。
在儿童中，术后失血和输血已被证明会显着增加需要 CPB 手术的发病率和死亡率 (2, 3)。 除了需要更换血液制品外，血小板的激活还会导致需要 CPB 的手术中出现的强烈炎症反应 (4)。 术后炎症反应不那么强烈的患者通常表现更好，发病率更低 (5)。
CPB 泵的充氧器膜表面是 CPB 回路表面积的重要贡献者。 作为回路表面积和气体界面位置的主要贡献者，氧合器是 CPB 止血和炎症刺激的重要贡献者。 充氧器技术的进步已经改变了表面以防止与血液相互作用，但没有发现任何人造表面与脉管系统的天然内皮细胞一样惰性 (5)。
内皮表面抑制血小板活化的主要机制是产生一氧化氮 (6)。 一氧化氮具有亲脂性，可穿过细胞膜，作用于血小板中的细胞内信号通路，以防止血小板活化和聚集 (7)。 CPB 泵的人造表面不产生一氧化氮，因此没有这种有效的血小板活化抑制剂。
在 CPB 的多个体外实验模型中，向氧合器的吹扫气体中添加一氧化氮导致保留血小板计数、保留血小板功能并减少血小板活化标志物 (8-11)。
在 CPB 期间给予一氧化氮的多项临床试验显示出积极的结果。 钟等。在一组 41 名接受需要 CPB 的冠状动脉手术的成年人中，向氧合器中添加一氧化氮导致血小板数量得以保留、血小板活化标志物减少以及术后失血减少 (12)。 Checchia 等人。研究了一氧化氮对接受法洛四联症修复的 16 名婴儿的影响，发现接受一氧化氮治疗的患者在重症监护病房停留时间和需要机械通气的小时数方面的临床结果有所改善 (13 ). 詹姆斯等人。一项针对 198 名儿童的随机试验表明，低心输出量综合征的发生率降低了 50%。 这种影响对年龄较小的儿童和接受最复杂修复的儿童影响最为深远 (14)。 这些患者也是术后表现出最强烈炎症反应的患者 (15)。
尽管有这些有前途的研究，但仍有几个问题。 血小板保存的机制尚未阐明。 威斯康星州儿童医院的临床医生与威斯康星州血液中心的纽曼博士之间的合作已经建立，并且在研究 CPB 对婴儿血小板的影响方面具有经验。 这项合作有望帮助确定一氧化氮在婴儿 CPB 期间保持血小板功能的机制。 迄今为止的所有研究都是单中心的，不足以调查感兴趣的临床结果，例如死亡率和住院时间。 Niebler 博士已经开始组建一个多中心研究团队。 需要本地数据来帮助指导功效计算以确定这项更大规模研究的样本量，并证明本地机构有能力领导如此规模的试验。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
40
阶段
- 阶段2
- 第三阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee、Wisconsin、美国、53226
- Children's Hospital of Wisconsin
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
不超过 1年 (孩子)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 一岁以下的婴儿
- 使用体外循环进行心脏手术
排除标准：
- 在同一住院期间需要 CPB 的既往手术
- 术前需要体外膜氧合或机械循环支持
- 已知对一氧化氮过敏
- 导致输血/抗凝方案改变的已知止血或血栓性疾病
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：一氧化氮
在体外循环期间，通过 INOmax 设备将 20 ppm 的一氧化氮输送到氧合器
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20 ppm 的一氧化氮气体在体外循环期间输送到氧合器
其他名称：
所有患者都将 INOmax 设备连接到氧合器
其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂
INOmax 装置连接到氧合器，但没有气体通过该装置输送
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所有患者都将 INOmax 设备连接到氧合器
其他名称：
INOmax 设备已连接至氧合器，但未输送气体
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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血小板计数的变化
大体时间：从基线到体外循环结束（2-6 小时）
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从基线到体外循环结束时的血小板计数变化 =（CPB 结束时的血小板计数）-（CPB 开始前的血小板计数）
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从基线到体外循环结束（2-6 小时）
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30天死亡率
大体时间：30天
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30天全因死亡率
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30天
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住院时间
大体时间：6个月
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手术后住院时间
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6个月
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CPB 前高铁血红蛋白水平
大体时间：24小时
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基线时测量的血液中高铁血红蛋白水平
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24小时
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高铁血红蛋白水平-体外循环结束
大体时间：4个小时
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体外循环结束时获得的高铁血红蛋白水平
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4个小时
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高铁血红蛋白水平-ICU入院
大体时间：24小时
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入住 ICU 时获得的高铁血红蛋白水平
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24小时
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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通过 P-选择素表达测量血小板对 TRAP 反应的变化
大体时间：从基线到体外循环结束（2-6 小时）
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在基线和体外循环结束时测量凝血酶受体激活蛋白 (TRAP) 刺激的血小板中以平均荧光测量的 P-选择素表达。
每个评估的平均值在每个时间点测量多次。
报告了中值变化值。
这些值的变化是结果测量 =（CPB 结束时血小板对 TRAP 的反应）-（CPB 前血小板对 TRAP 的反应）
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从基线到体外循环结束（2-6 小时）
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通过 P-选择素表达测量的血小板对 U46619 反应的变化
大体时间：从基线到体外循环结束（2-6 小时）
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在基线和体外循环结束时测量用 U46619 刺激的血小板中以平均荧光测量的 P-选择素表达。
每个评估的平均值在每个时间点测量多次。
报告了中值变化值。
这些值的变化是结果测量 =（CPB 结束时血小板对 U46619 的反应）-（CPB 前血小板对 U46619 的反应）
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从基线到体外循环结束（2-6 小时）
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通过 P-选择素表达测量的血小板对 CRP 反应的变化
大体时间：从基线到体外循环结束（2-6 小时）
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在基线和体外循环结束时测量用 CRP 刺激的血小板中的平均荧光测量的 P-选择素表达。
每个评估的平均值在每个时间点测量多次。
报告了中值变化值。
这些值的变化是结果测量 =（CPB 结束时血小板对 CRP 的反应）-（CPB 前血小板对 CRP 的反应）
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从基线到体外循环结束（2-6 小时）
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血小板输注量
大体时间：术后48小时
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从体外循环结束到术后 48 小时，每千克血小板输注量
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术后48小时
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浓缩红细胞输注量
大体时间：术后48小时
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从体外循环结束到术后 48 小时，每公斤输注浓缩红细胞的体积
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术后48小时
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输血暴露
大体时间：术后48小时
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患者从体外循环结束到术后 48 小时的输血暴露总数
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术后48小时
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机械通气时长
大体时间：术后30天
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手术后使用呼吸机的时间（天）
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术后30天
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血管活性输液评分
大体时间：术后24小时
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术后 24 小时内的最高血管活性输注评分 (VIS)。 血管活性输注评分基于给予患者的血管活性输注剂量 VIS = 多巴胺剂量 (μg/kg/min) + 多巴酚丁胺剂量 (μg/kg/min) +100 × 肾上腺素剂量 (μg/kg/min) + 10 X 米力农剂量 (μg/kg/min) +10,000 × 加压素剂量 (U/kg/min) + 100 × 去甲肾上腺素剂量 (μg/kg/min)。 如果患者未服用任何血管活性药物，则最小值为 0。 没有“最大”分数，因为没有“最大”剂量的血管活性药物。 较高的分数表明患者正在服用更多的血管活性药物，这通常被认为更糟。 |
术后24小时
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需要体外膜氧合的受试者人数
大体时间：术后48小时
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二分类结果-术后 48 小时内需要体外膜肺氧合
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术后48小时
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住院费用
大体时间：术后6个月
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出院时的总住院费用
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术后6个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- James C, Millar J, Horton S, Brizard C, Molesworth C, Butt W. Nitric oxide administration during paediatric cardiopulmonary bypass: a randomised controlled trial. Intensive Care Med. 2016 Nov;42(11):1744-1752. doi: 10.1007/s00134-016-4420-6. Epub 2016 Sep 30.
- Wan S, LeClerc JL, Vincent JL. Inflammatory response to cardiopulmonary bypass: mechanisms involved and possible therapeutic strategies. Chest. 1997 Sep;112(3):676-92. doi: 10.1378/chest.112.3.676.
- Eisses MJ, Chandler WL. Cardiopulmonary bypass parameters and hemostatic response to cardiopulmonary bypass in infants versus children. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2008 Feb;22(1):53-9. doi: 10.1053/j.jvca.2007.06.006. Epub 2007 Aug 22.
- de Graaf JC, Banga JD, Moncada S, Palmer RM, de Groot PG, Sixma JJ. Nitric oxide functions as an inhibitor of platelet adhesion under flow conditions. Circulation. 1992 Jun;85(6):2284-90. doi: 10.1161/01.cir.85.6.2284.
- Miller BE, Mochizuki T, Levy JH, Bailey JM, Tosone SR, Tam VK, Kanter KR. Predicting and treating coagulopathies after cardiopulmonary bypass in children. Anesth Analg. 1997 Dec;85(6):1196-202. doi: 10.1097/00000539-199712000-00003.
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- Berger JT, Holubkov R, Reeder R, Wessel DL, Meert K, Berg RA, Bell MJ, Tamburro R, Dean JM, Pollack MM; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Collaborative Pediatric Critical Care Research Network. Morbidity and mortality prediction in pediatric heart surgery: Physiological profiles and surgical complexity. J Thorac Cardiovasc Surg. 2017 Aug;154(2):620-628.e6. doi: 10.1016/j.jtcvs.2017.01.050. Epub 2017 Feb 10.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2018年4月25日
初级完成 (实际的)
2019年4月20日
研究完成 (实际的)
2019年5月5日
研究注册日期
首次提交
2018年2月6日
首先提交符合 QC 标准的
2018年2月27日
首次发布 (实际的)
2018年3月6日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年8月13日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年7月28日
最后验证
2020年7月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 1111115-1NO in CPB 001
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
未定
IPD 计划说明
如果另一位研究者要求，我们愿意分享 IPD。
有意者请联系负责人
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
是的
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