Toediening van stikstofmonoxide tijdens pediatrische cardiopulmonale bypassoperaties om activatie van bloedplaatjes te voorkomen

Openhartchirurgie vereist het gebruik van een CPB-circuit. Terwijl bloed over de kunstmatige oppervlakken van het CPB-circuit stroomt, worden bloedplaatjes verbruikt (1). De onderzoekers hebben onlangs een prospectieve observationele studie afgerond van pasgeborenen die een hartoperatie ondergingen waarvoor CPB nodig was. In deze proef toonden de onderzoekers een dramatische afname van het aantal bloedplaatjes vanaf de basislijn tot intraoperatief. Het aantal bloedplaatjes herstelde zich met transfusie en normaliseerde tegen de tijd van opname op de cardiale intensive care (CICU). Ondanks profylactische transfusie van bloedproducten aan alle patiënten ondervond 41% overmatige postoperatieve bloeding (gedefinieerd in termen van thoraxdrainage en noodzaak tot heroperatie).

Nader onderzoek door Dr. Debra Newman in haar laboratorium van het Blood Research Institute schetste het bloedplaatjesdefect geassocieerd met CPB bij pasgeborenen duidelijker. Dr. Newman vond een significante afname in de reactie van bloedplaatjes op trombinereceptoractiverend eiwit (TRAP), tromboxaan A2-analoog (U46619) en collageen-gerelateerd peptide (CRP). Verdere analyse onthulde dat het effect van CPB op de respons van bloedplaatjes op TRAP en U46619 waarschijnlijk afhankelijk is van het effect op het aantal bloedplaatjes, terwijl CPB de respons van bloedplaatjes op CRP beïnvloedt onafhankelijk van het aantal bloedplaatjes.

Bij kinderen is aangetoond dat postoperatief bloedverlies en transfusie van bloedproducten significant bijdragen aan de morbiditeit en mortaliteit van operaties waarvoor CPB nodig is (2, 3). Naast de behoefte aan vervanging van bloedproducten, draagt ​​de activering van bloedplaatjes bij aan de intense ontstekingsreactie die wordt gezien bij operaties die CPB vereisen (4). Patiënten met een minder intense ontstekingsreactie postoperatief doen het over het algemeen beter met minder morbiditeit (5).

Het oxygenatormembraanoppervlak van de CPB-pomp levert een grote bijdrage aan het oppervlak van het CPB-circuit. Als een belangrijke bijdrager aan het oppervlak van het circuit en de locatie van de gasinterface, levert de oxygenator een belangrijke bijdrage aan de hemostatische en inflammatoire stimulus van CPB. Vooruitgang in de oxygenatortechnologie heeft het oppervlak aangepast om interactie met het bloed te voorkomen, maar er is geen kunstmatig oppervlak gevonden dat zo inert is als het natuurlijke endotheel van het vaatstelsel (5).

Een belangrijk mechanisme waardoor endotheliale oppervlakken de activering van bloedplaatjes remmen, is de productie van stikstofmonoxide (6). Stikstofmonoxide is lipofiel en passeert celmembranen waar het inwerkt op intracellulaire signaalroutes in bloedplaatjes om activatie en aggregatie van bloedplaatjes te voorkomen (7). Het kunstmatige oppervlak van de CPB-pomp produceert geen stikstofmonoxide en is daarom verstoken van deze krachtige remmer van de activering van bloedplaatjes.

In meerdere experimentele ex-vivo modellen van CPB resulteerde de toevoeging van stikstofmonoxide aan het spoelgas van de oxygenator in behouden bloedplaatjes, behouden bloedplaatjesfunctie en verminderde markers van bloedplaatjesactivering (8-11).

Meerdere klinische onderzoeken naar toediening van stikstofmonoxide tijdens het CPB hebben positieve resultaten opgeleverd. Chung et al. toonde in een groep van 41 volwassenen die een kransslagaderoperatie ondergingen waarvoor CPB nodig was, aan dat de toevoeging van stikstofmonoxide aan de oxygenator resulteerde in een behoud van het aantal bloedplaatjes, een afname van markers van bloedplaatjesactivatie en minder postoperatief bloedverlies (12). Checchia et al. onderzocht het effect van stikstofmonoxide bij een groep van zestien baby's die een herstel van de tetralogie van Fallot ondergingen en ontdekte dat de patiënten die met stikstofmonoxide werden behandeld een verbetering hadden in de klinische uitkomsten wat betreft de duur van het verblijf op de intensive care en het aantal uren dat mechanische beademing nodig was (13 ). James et al. toonde een 50% afname van de incidentie van low cardiac output syndrome in een gerandomiseerde trial van 198 kinderen. Het effect was het grootst bij de jongere kinderen en degenen die de meest complexe reparaties ondergingen (14). Van deze patiënten is ook aangetoond dat ze postoperatief de meest intense ontstekingsreactie hebben (15).

Ondanks deze veelbelovende studies blijven er verschillende vragen over. Het mechanisme van het behoud van bloedplaatjes is niet afgebakend. De samenwerking tussen clinici van het Children's Hospital of Wisconsin en Dr. Newman van het Blood Center of Wisconsin is tot stand gekomen en heeft ervaring met het onderzoeken van de effecten van CPB op bloedplaatjes bij zuigelingen. Deze samenwerking staat klaar om het mechanisme van stikstofmonoxide te helpen definiëren bij het behouden van de bloedplaatjesfunctie tijdens CPB bij zuigelingen. Alle studies tot nu toe waren single-center en onvoldoende krachtig om klinische uitkomsten van belang te onderzoeken, zoals mortaliteit en duur van ziekenhuisopname. Dr. Niebler is begonnen met het samenstellen van een multicenter studieteam. Lokale gegevens zijn nodig om de powerberekening te helpen bij het bepalen van de steekproefomvang voor deze grotere studie en om de capaciteiten van de lokale instelling aan te tonen bij het leiden van een proef van deze omvang.