nSeP: 免疫代謝ネットワーク解析による新生児敗血症の検出 (nSeP)

いくつかの研究は、宿主遺伝子発現の変化が身体のどの部分の感染に反応して症状前に起こる可能性があり、血液と組織の間の継続的な相互作用により、血球が変化のバイオセンサーとして機能することを示している(Manger and Relman、2000) 、Liewら、2006）。 ゲノムワイドな解析により、経路を通じて因果関係のあるネットワークを開発する協調的な発現が明らかになります。

新生児の全転写産物（RNA）のサンプリングと抽出の最適な方法を調査した私たちのグループの以前の研究では、幼少期の感染とワクチン接種の宿主バイオマーカーを特定するための方法論的アプローチとしてゲノムワイドRNA解析を使用するための最初の実現可能性研究が実証されました（Smithら）ら、2007、フラナガンら、2013）。 サンプリング方法は 2015 年にさらに洗練され、助産師によるガスリー検査時点での家庭での新生児サンプルの収集を含む幅広い環境で広範囲にテストされたシングルドロップ法が開発されました。 これらの方法の詳細は、最近 Nature Protocols ジャーナルに投稿されました。 さらに、我々は感染を予測するために数10万の新生児全血サンプルをシミュレートするスーパーコンピューティングフレームワークを使用した仮想臨床試験を初期に実施した（Khondoker et al.、2010）。 これらの調査では、複数のマーカーが必要であり、理想的には因果関係を支える個別の生物学的経路が必要であることが示された（Khondoker et al., 2010、Watterson and Ghazal, 2010）。 これらの調査は、新生児敗血症の症例管理を開始するための強力な基盤を提供しました（Dickinson et al.、2015）。 したがって、我々は、すべての既知のヒト遺伝子の活性を測定することによって、敗血症に対する新生児の全身性免疫応答を調査する研究を発表した最初のグループとなった（Smith et al Nature comm. 2014）。 これらのコンピューターを多用した調査により、感染症を疑う最初の臨床兆候時に採取された血液サンプルにより、新生児敗血症の根底にある経路生物学が初めて明らかになりました。 機械学習、統計解析、深層経路生物学解析を組み合わせた結果、生物学的に接続されたネットワーク モジュールの 52 個の遺伝子パネルが特定されました。 このモジュールは、自然免疫または炎症、適応免疫、予期せぬ代謝の 3 つの中心経路で構成されます。 バイオマーカーの特定の組み合わせの発現レベル、特にこれまで免疫応答と無関係だった経路の発現レベルは、異常に高い診断品質をもたらします。 患者の異質性にも関わらず、52 ノードのデュアル バイオマーカー ネットワークは 100% の感度で細菌感染を検出する精度が 99% を超え、以前に特徴付けられたマーカーよりも優れたパフォーマンスを示しました。 さらに、これらのバイオマーカーの特定の組み合わせにより、血液培養陰性結果を示したサンプルにおける新生児敗血症の検出が可能となり、バイオマーカーの特定の組み合わせの特定の診断上の利点が示された。 予想外に高い精度と感度の値は、個々のバイオマーカー単独の調査から得られたものではなく、予測もできませんでした。 これらの発見の重要な部分は、感度と特異性の両方を高めるための代謝経路の要件です。 代謝マーカーのサブセットには、微生物の代謝、特に共生生物に由来し、糞便マイクロバイオームに反映されるリガンド（特に小鎖および中鎖脂肪酸）が含まれます。 現在までのところ、これらの研究は概念実証を提供していますが、非細菌性（ウイルスおよび真菌）感染症および無菌性炎症に対する特異性を調査するだけでなく、独立した確認研究が必要です。 緊急のまだ満たされていない医学的疑問は、感染の予測宿主経路を使用して、最初に患者が臨床症状を呈するときまたはその前に感染しているかどうかを特定し、さらに感染の種類（特に細菌性またはウイルス性）と敗血症の予測可能性を識別できるかどうかである。