nSeP: 면역-대사 네트워크 분석을 통한 신생아 패혈증 검출 (nSeP)

여러 연구에 따르면 숙주 유전자 발현의 변화는 혈액과 조직 사이의 지속적인 상호 작용을 통해 혈액 세포가 변화에 대한 바이오센서 역할을 하도록 신체의 어느 부분에서든 감염에 대한 반응으로 사전 증상적으로 발생할 수 있음을 보여주었습니다(Manger and Relman, 2000). , Liew 등, 2006). 게놈 전체 분석은 경로를 통해 인과적으로 연결된 네트워크를 개발하는 좌표 표현을 나타냅니다.

신생아 전체 전사 산물(RNA)의 샘플링 및 추출을 위한 최적의 방법을 조사하는 우리 그룹의 이전 연구는 초기 생애에서 감염 및 백신 접종의 숙주 바이오마커를 식별하기 위한 방법론적 접근법으로 게놈 전체 RNA 분석을 사용하는 첫 번째 타당성 연구를 입증했습니다(Smith et al. al., 2007, Flanagan et al., 2013). 샘플링 방법은 2015년에 가정에서 신생아 샘플 수집을 포함하여 광범위한 설정에서 광범위하게 테스트된 단일 드롭 방법론의 개발로 더욱 개선되었습니다. 이러한 방법에 대한 자세한 내용은 최근 Nature Protocols 저널에 제출되었습니다. 또한 감염을 예측하기 위해 100,000개의 신생아 전혈 샘플을 시뮬레이션한 슈퍼 컴퓨팅 프레임워크를 사용하여 초기에 가상 임상 시험을 수행했습니다(Khondoker et al., 2010). 이러한 조사는 인과 관계를 뒷받침하는 별개의 생물학적 경로에서 이상적으로는 다중 마커에 대한 요구 사항을 보여주었습니다(Khondoker et al., 2010, Watterson and Ghazal, 2010). 이러한 조사는 신생아 패혈증 사례 관리를 시작하기 위한 강력한 기반을 제공했습니다(Dickinson et al., 2015). 따라서 우리는 알려진 모든 인간 유전자의 활성을 측정하여 패혈증에 대한 신생아의 전신 면역 반응을 조사하는 연구를 발표한 최초의 그룹이었습니다(Smith et al Nature comm. 2014). 이러한 전산 집약적 조사를 통해 처음으로 감염이 의심되는 첫 번째 임상 징후에서 혈액 샘플을 채취하여 신생아 패혈증의 기저에 있는 경로 생물학을 밝혀냈습니다. 기계 학습, 통계 및 심층 경로 생물학 분석의 조합으로 생물학적으로 연결된 네트워크 모듈의 52개 유전자 패널이 식별되었습니다. 모듈은 선천성 면역 또는 염증, 적응 면역 및 예상치 못한 대사의 세 가지 중심 경로를 포함합니다. 바이오마커의 특정 조합의 발현 수준, 특히 이전에는 면역 반응과 연결되지 않은 경로의 발현 수준은 비정상적으로 높은 진단 품질을 제공합니다. 환자의 이질성에도 불구하고 52노드 이중 바이오마커 네트워크는 이전에 특성화한 마커보다 월등한 성능을 보이는 100% 민감도로 박테리아 감염을 감지하는 데 99% 이상의 정확도를 보였습니다. 또한, 이러한 바이오마커의 특정 조합은 혈액 배양 음성 결과를 나타낸 샘플에서 신생아 패혈증의 검출을 허용하여 특정 바이오마커 조합의 특정 진단 이점을 설명합니다. 예상치 못한 높은 정확도와 민감도 값은 개별 바이오마커 단독으로 조사한 결과일 수도 없고 예측할 수도 없었습니다. 이러한 발견의 중요한 부분은 민감도와 특이도를 모두 증가시키기 위한 대사 경로의 요구 사항입니다. 대사 마커의 서브세트는 미생물 대사, 특히 공생물로부터 유래되고 분변 마이크로바이옴에 반영되는 리간드(특히 소형 및 중쇄 지방산)를 포함한다. 현재까지 이러한 연구는 개념 증명을 제공하지만 비박테리아(바이러스 및 진균) 감염 및 무균 염증에 대한 특이성을 조사할 뿐만 아니라 독립적인 확증 연구가 필요합니다. 긴급한 미충족 의학적 질문은 감염의 예측 숙주 경로를 사용하여 환자가 임상 증상이 나타나기 전에 감염되었는지 여부를 먼저 확인하고 감염 유형(특히 박테리아 또는 바이러스)과 패혈증의 예측 가능성을 구별하는 데 사용할 수 있는지 여부입니다.