nSeP: vastasyntyneen sepsiksen havaitseminen immuuni-metabolisen verkoston analyysillä (nSeP)

Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että muutoksia isäntägeenin ilmentymisessä voi esiintyä ennalta oireellisesti vasteena infektiolle missä tahansa kehon osassa, jolloin veren ja kudoksen välinen jatkuva vuorovaikutus mahdollistaa verisolujen toimimisen biosensoreina muutoksille (Manger ja Relman, 2000). , Liew et ai., 2006). Genomin laajuinen analyysi paljastaa koordinaattien ilmentymisen, joka kehittää verkostoja, jotka ovat syy-yhteydessä polkujen kautta.

Ryhmämme aikaisemmat tutkimukset, jotka tutkivat optimaalisia menetelmiä vastasyntyneiden kokonaisten transkriptiotuotteiden (RNA) näytteenottoa ja uuttamista varten, osoittivat ensimmäiset toteutettavuustutkimukset genominlaajuisen RNA-analyysin käyttämiseksi metodologisena lähestymistapana tartunnan ja rokotuksen isäntäbiomarkkerien tunnistamiseen varhaisessa iässä (Smith et). al., 2007, Flanagan et ai., 2013). Näytteenottomenetelmiä jalostettiin edelleen vuonna 2015 kehittämällä yhden pisaran menetelmä, jota on testattu laajasti monissa eri ympäristöissä, mukaan lukien vastasyntyneiden näytteiden kerääminen kotona kätilöiden Guthrie-testauksen yhteydessä. Yksityiskohdat näistä menetelmistä on äskettäin lähetetty Nature Protocols -julkaisuun. Lisäksi suoritimme varhaisessa vaiheessa virtuaalisia kliinisiä tutkimuksia käyttämällä superlaskentakehystä, joka simuloi useita 100 000 vastasyntyneen kokoverinäytettä infektion ennustamiseksi (Khondoker et al., 2010). Nämä tutkimukset osoittivat, että tarvitaan useita markkereita ja mieluiten erillisissä biologisissa reiteissä, jotka tukevat syy-yhteyttä (Khondoker et al., 2010, Watterson ja Ghazal, 2010). Nämä tutkimukset antoivat vahvan perustan vastasyntyneen sepsiksen tapauskontrollin aloittamiselle (Dickinson et al., 2015). Näin ollen olimme ensimmäinen ryhmä, joka julkaisi tutkimuksia, joissa tutkittiin vastasyntyneiden systeemistä immuunivastetta sepsikseen mittaamalla kaikkien tunnettujen ihmisen geenien aktiivisuus (Smith et al Nature comm. 2014). Nämä laskennallisesti intensiiviset tutkimukset johtivat ensimmäistä kertaa vastasyntyneen sepsiksen taustalla olevan polun biologian paljastamiseen verinäytteillä, jotka otettiin ensimmäisten infektioepäilyn kliinisten merkkien yhteydessä. Koneoppimisen, tilastollisen ja syvän polun biologian analyysien yhdistelmä johti 52 geenin paneelin tunnistamiseen biologisesti kytkettyjä verkkomoduuleja. Moduulit käsittävät kolme keskusreittiä, synnynnäinen-immuuni- tai tulehduksellinen, adaptiivinen-immuuni ja odottamattoman metabolinen. Tiettyjen biomarkkerien yhdistelmien ilmentymistasot ja erityisesti immuunivasteisiin aiemmin liittymättömän reitin ilmentymistasot antavat epätavallisen korkean diagnostisen laadun. Potilaiden heterogeenisyydestä huolimatta 52-solmun kaksoisbiomarkkeriverkostolla oli yli 99 %:n tarkkuus bakteeri-infektion havaitsemiseksi 100 %:n herkkyydellä, mikä osoitti ylivoimaista suorituskykyä aiemmin karakterisoituihin markkereihin verrattuna. Lisäksi nämä spesifiset biomarkkerien yhdistelmät mahdollistivat vastasyntyneen sepsiksen havaitsemisen näytteistä, jotka olivat osoittaneet veriviljelyn suhteen negatiivisia tuloksia, mikä havainnollistaa tiettyjen biomarkkerien yhdistelmien erityisiä diagnostisia etuja. Odottamattoman korkeat tarkkuus- ja herkkyysarvot eivät olisi voineet johtua yksittäisten biomarkkerien tutkimuksesta, eikä niitä olisi voitu ennustaa. Kriittinen osa näistä havainnoista on aineenvaihduntareittien vaatimus sekä herkkyyden että spesifisyyden lisäämiseksi. Osa aineenvaihduntamarkkereista sisältää ligandit (erityisesti pieni- ja keskipitkäketjuiset rasvahapot), jotka ovat peräisin mikrobien aineenvaihdunnasta, erityisesti kommensaaleista ja jotka heijastuvat ulosteen mikrobiomiin. Toistaiseksi nämä tutkimukset ovat todiste käsitteestä, mutta tarvitsevat riippumattomia vahvistavia tutkimuksia sekä spesifisyyden tutkimista ei-bakteeri- (virus- ja sieni-) infektioita ja steriiliä tulehdusta vastaan. Kiireellinen, tyydyttämätön lääketieteellinen kysymys on, voidaanko ennustavia isäntäinfektioreittejä käyttää ensin tunnistamaan, onko potilas saanut tartunnan kliinisen esityksen aikana tai ennen sitä, ja erottamaan edelleen infektiotyypin (erityisesti bakteeri- tai virusperäinen) ja sepsiksen ennustettavuuden välillä.