nSeP : détection du sepsis néonatal par analyse du réseau immuno-métabolique (nSeP)

Plusieurs études ont montré que des changements dans l'expression des gènes de l'hôte peuvent se produire de manière présymptomatique en réponse à une infection dans n'importe quelle partie du corps, l'interaction continue entre le sang et les tissus permettant aux cellules sanguines d'agir comme biocapteurs pour les changements (Manger et Relman, 2000 , Liew et al., 2006). L'analyse à l'échelle du génome révèle une expression coordonnée qui développe des réseaux liés de manière causale par des voies.

Des études antérieures de notre groupe portant sur les méthodes optimales d'échantillonnage et d'extraction des produits de transcription (ARN) néonatals entiers ont démontré les premières études de faisabilité de l'utilisation de l'analyse de l'ARN à l'échelle du génome comme approche méthodologique pour identifier les biomarqueurs de l'infection et de la vaccination de l'hôte au début de la vie (Smith et al., 2007, Flanagan et al., 2013). Les méthodes d'échantillonnage ont été affinées en 2015 avec le développement d'une méthodologie de goutte unique qui a été largement testée dans un large éventail de contextes, y compris la collecte d'échantillons néonataux à domicile, au moment du test de Guthrie par les sages-femmes. Les détails de ces méthodes ont été récemment soumis à la revue Nature Protocols. De plus, nous avons mené très tôt des essais cliniques virtuels à l'aide d'un cadre de supercalcul qui simulait plusieurs 100 000 échantillons de sang total néonatal pour prédire l'infection (Khondoker et al., 2010). Ces enquêtes ont montré la nécessité de marqueurs multiples et idéalement de voies biologiques discrètes sous-tendant la causalité (Khondoker et al., 2010, Watterson et Ghazal, 2010). Ces enquêtes ont fourni une base solide pour lancer un cas-témoin de septicémie néonatale (Dickinson et al., 2015). En conséquence, nous avons été le premier groupe à publier des études sur la réponse immunitaire systémique chez les nouveau-nés à la septicémie en mesurant l'activité de tous les gènes humains connus (Smith et al Nature comm. 2014). Ces investigations intensives en calcul ont permis de découvrir, pour la première fois, la voie biologique sous-jacente à la septicémie néonatale avec des échantillons de sang prélevés dès les premiers signes cliniques de suspicion d'infection. Une combinaison d'analyses d'apprentissage automatique, de statistiques et de biologie des voies profondes a conduit à l'identification d'un panel de 52 gènes de modules de réseau biologiquement connectés. Les modules comprennent trois voies centrales, immunitaire innée ou inflammatoire, immunitaire adaptative et métabolique de manière inattendue. Les niveaux d'expression de combinaisons particulières de biomarqueurs, et plus particulièrement ceux d'une voie auparavant non connectée aux réponses immunitaires, donnent une qualité diagnostique exceptionnellement élevée. Malgré l'hétérogénéité des patients, le réseau de biomarqueurs doubles à 52 nœuds avait une précision supérieure à 99 % pour détecter une infection bactérienne avec une sensibilité de 100 % montrant des performances supérieures aux marqueurs précédemment caractérisés. De plus, ces combinaisons spécifiques de biomarqueurs ont permis la détection d'une septicémie néonatale dans des échantillons qui avaient présenté des résultats négatifs d'hémoculture, illustrant les avantages diagnostiques spécifiques des combinaisons particulières de biomarqueurs. Les valeurs de précision et de sensibilité étonnamment élevées n'auraient pas pu résulter de l'étude de l'un des biomarqueurs individuels seuls, et elles n'auraient pas non plus pu être prédites. Une partie essentielle de ces découvertes est l'exigence de voies métaboliques pour augmenter à la fois la sensibilité et la spécificité. Un sous-ensemble des marqueurs métaboliques englobe les ligands (en particulier les acides gras à petite et moyenne chaîne) qui sont dérivés du métabolisme microbien, en particulier des commensaux et qui se reflètent dans le microbiome fécal. À ce jour, ces études fournissent une preuve de concept mais nécessitent des études de confirmation indépendantes ainsi qu'une enquête sur la spécificité contre les infections non bactériennes (virales et fongiques) et l'inflammation stérile. La question médicale urgente non résolue est de savoir si les voies d'infection prédictives de l'hôte peuvent être utilisées pour identifier d'abord si un patient est infecté au moment ou avant la présentation clinique et, pour mieux distinguer le type d'infection (en particulier bactérienne ou virale) et la prévisibilité de la septicémie.