Β-2 ニコチン性アセチルコリン受容体の PET イメージングによる電子タバコのニコチン送達に影響を与える要因の理解

C.2 被験者の組み入れと評価 全体的な研究デザイン: 非 EC ナイーブ喫煙者または電子タバコ使用者 (n=20) は、各 PET スキャンの 5 日前から喫煙/ニコチン製品を控えます。 無作為化された順序で (カウンターバランス)、受容体の利用可能性のベースライン定量化の後、被験者は EC を使用しながらスキャンされます: (1) 「JUUL」5%、一般的な市販の非修飾ニコチン塩 EC、および (2) JUUL 3%、低ニコチン強度の製品。 被験者がタバコを吸う 3 番目のオプションのスキャンを実施することはできますが、必須ではありません。 スキャン中、被験者はECの使用後に動脈血ニコチンレベルの測定を受け、ニコチン離脱、渇望、および薬物効果の測定が測定されます。 残留ニコチンが受容体を占有しないように、各 PET スキャンの前に 5 ～ 7 日間の禁煙が必要です。 被験者は、最初のスキャンの後、その後の禁煙/PETスキャンの2〜3週間前に、通常どおり喫煙に戻ります。 被験者には、リクエストに応じて禁煙リソースが提供されます。

C.2.b 被験者: 20 人の非 EC 未経験のタバコ依存喫煙者または電子タバコ使用者が研究のために募集されます。 すべての研究対象は、イェール大学の治験審査委員会 (人間調査委員会) のガイドラインに基づいて募集されます。 喫煙者は、IRB が承認した広告を通じてコミュニティから募集されます。 インフォームドコンセントを完了した後、被験者は精神医学的、身体的および神経学的検査、臨床検査および心電図（EKG）を受けます（以下のC.2.c臨床評価を参照）。 これはスクリーニング段階と見なされます。 被験者は、主要な医学的、神経学的または精神医学的疾患、異常な臨床検査、またはPETまたはMRイメージングの禁忌のために除外されます。 スクリーニング時および各イメージングセッションの前に、尿薬物スクリーニングおよび妊娠検査を実施し、陽性検査のために参加者を除外する。 詳細な包含/除外基準は、ヒト被験者の保護セクションに記載されています。 すべての女性は陰性の尿妊娠検査を受ける必要があり、すべての被験者は放射性トレーサー投与前に陰性の尿薬物毒性検査を受ける必要があります。

C.2.c 臨床評価: 標準化されたバッテリーは、健康アンケート、SCID、人口統計の評価、喫煙の測定、アルコールと薬物の使用、喫煙の家族歴、気分 (PROMIS 短縮形うつ病、不安、怒りの場合）、疫学研究センターうつ病スケール）、不安（州特性不安目録）、衝動性（ブリーフ - バラット衝動性スケール）、喫煙依存（PROMISニコチン依存スケール）、喫煙渇望（ティファニーQSU）および離脱（ミネソタニコチン離脱スケール）。 気分と喫煙の評価は、チャレンジの前後の各スキャン日に繰り返されます。 製品の好み、渇望、および薬物効果アンケート (DEQ) は、製品の使用直後に主観的なスケール (0-100、低-高) で評価されます。 DEQ は、薬の強さ、高揚感、刺激感、良い効果、悪い効果、もっと薬を欲しがる、薬が好きという 7 項目からなる急性効果を測定します。

ベースラインと各 PET スキャン/電子セエグ チャレンジの後:

• 健康アンケート
• PROMIS 呼吸困難重症度項目プール
• プロミスの呼吸困難の特徴
• PROMIS疲労ショートフォーム
• 慢性疾患治療の機能評価（FACIT） せき項目
• 「健康問題の評価」というタイトルの健康質問票（およびIRESのコメントを介して添付ファイルとして提供される）がプロトコルに追加され、摂取時および各曝露の前に記入されます。 電子タバコの合併症の監視を妨げる可能性のある慢性症状のある潜在的な被験者は、登録されないことに注意してください.

症状の変化または単一の重度の症状の肯定的な発見は、治療中の医師または緊急治療室への臨床紹介のきっかけとなります。

C.2.d 不測の事態の管理: すべての喫煙者/電子タバコのユーザーは、以前に実験室で広く使用されている非常に成功した不測の事態管理技術を使用して、各 PET スキャンの前に 5 ～ 7 日間禁煙を続けることができます。 被験者は、最初の PET スキャンの後に通常どおり喫煙に戻り、次の PET スキャンの前に禁煙を繰り返します。 この手法は、治療を求めていない喫煙者を募集することにより、複数の課題の後に受容体のニコチン占有率を研究するために過去に成功しています。 被験者は、禁煙の過程で毎日会い、サポートを提供し、禁煙を確実にするためにCO および尿コチニンレベルを取得します。 喫煙を控えることができない被験者（尿コチニンレベルの減少または尿コチニンまたはCOレベルの急激な増加なしに2日連続）は、研究から除外されます。

C.2.e - MRI/認知テスト 被験者は、Anlyan Center for Medical Research & Education (TAC、300 Cedar Street) の MRRC に行き、脳の MRI (Magnetic Resonance Imaging) スキャンを受けるよう求められます。 MRI の目的は、PET スキャンで脳のさまざまな領域を特定するのに役立つことです。

MRI スキャンは、体の内部の画像を取得する日常的な方法です。 対象者は、MRI システムに向かって移動する前に、金属製の物体を持っているかどうかを尋ねられます。 これらのオブジェクトは、磁石に近づいたときにこれらのオブジェクトが磁石に向かって飛ばないように、MRI センターの施錠されたキャビネットに保持されます。 また、金属探知機を通り抜けるように求められます。 彼らは、MRIスキャナーで約30分間じっと横になるように求められます。 スキャナーは深いトンネルのように見えます。 彼らは頭から膝までトンネルの中にいます。 彼らはそこから抜け出すことはできませんが、私たちの言うことを聞くことができ、何か言いたいことがあれば聞くことができます。 カメラが脳の写真を撮っているときに、ドラミングノイズが聞こえます。 スキャン中に不快に感じた場合は、いつでもスキャンを終了できます。 ただし、MRI スキャンを完了できない場合は、これらの研究に参加できなくなります。

記憶力、注意力、集中力のテストを 2 回行う場合があります。 これには合計で約 1 時間かかります。 これらのセッションの間に休憩が与えられます。 これは、MRI スキャンと同じ日に行われる場合もあれば、PET スキャンの前の別の日に行われる場合もあります。

この訪問中に、Face Game と呼ばれるコンピューター ゲームをプレイすることがあります。 フェイス ゲームの目標は、できるだけ多くの賞金を獲得することです。 画面に顔が表示されるたびに、キーボードの 2 つのキーのいずれかをすばやく正確に押すことで、お金を稼ぐことができます。 顔の口が長いと思う場合は一方のキーを押し、短いと思う場合はもう一方のキーを押します。

冷水圧課題 対象者は、冷水に対する体の生理学的反応をテストするために、研究中に冷圧課題に参加するよう求められる場合もあります。 0～4℃に保たれたバケツの氷水に手を浸すように指示されます。 痛みを感じ始めたらもう一方の手を上げ、痛みに耐えられなくなったら手を水から離すように言われます。 手が水に浸っている間、痛みを 0 から 100 のスケールで評価するよう求められ、心拍数と血圧が監視されます。

衝動性 被験者は、コンピューターのマウスを使用して画面上の風船を膨らませる風船ポンプをクリックするゲームをプレイするよう求められる場合があります。 このタスクの目的は、風船の爆発を避けながら、可能な限り多くの金額を獲得することです。 この評価では、衝動性をテストします。 PET スキャンの当日にも、このゲームをプレイするように求められる場合があります。

C.3. PET 画像処理 PET 処理は、イェール大学 PET センターで実施されます。 女性被験者は、画像検査の開始前に尿妊娠検査を受けます。 テストが陽性の場合、スキャンはキャンセルされます。 被験者は最低2回、最高3回のPETスキャンを受けます。 3 回目のスキャンはオプションです。

PET スキャン: PET スキャンの前に、3.0 テスラ Siemens Trio カメラですべての被験者の T1 強調 MRI を取得して、脳の異常を除外し、画像分析で解剖学的参照を行います。

PET スキャンは、被験者がスキャナー ベッドに仰臥位で取得されます。 静脈カテーテルは、放射性トレーサーの静脈内投与に使用され、場合によっては追加の静脈採血に使用されます。 放射性動脈カテーテルは、PETスキャンの前に経験豊富な医師によって挿入され、代謝物分析およびタンパク質に結合していない血漿放射能の割合の決定のために動脈血サンプルを採取します。

放射性トレーサーの注入には 210 分 (3.5 時間) かかります。 被験者は2時間スキャンされます（放射性トレーサー注入の開始後90分から開始）。

[18F]NCFHEB を合成し、3.5 時間にわたって 360 分間の Kbol をボーラスと持続注入として PET スキャンの日に投与します。 PETデータはMCTで取得されます。 減衰を補正するために、各 PET スキャンの開始時または終了時に 6 分間の透過スキャンが取得されます。 動脈血サンプルを採取して、代謝物補正 [18F]NCFHEB 入力関数を取得します。 ベースライン受容体の利用可能性は、放射性トレーサー注入の90〜120分後に測定されます。 次に、被験者は、スキャナーで 5 分間、125 分でチャレンジ (NIDA EC または JUUL EC、カウンターバランス順序) を開始します。 その後、ポスト ニコチン スキャンは、注入の 4 時間の終わりまで続行されます。 バイタル サイン (血圧、脈拍、呼吸) と ECG は、放射性トレーサー投与の前後に取得されます。 2 回目の PET スキャンについても同じ手順に従います。

EC の使用: 被験者は 2 つの異なるスキャンを受け取り、2 つの EC 製品 (ランダムな順序でカウンターバランス) のいずれかをパフします: 「JUUL」5% (50 mg/ml)、一般的な市販の非修飾ニコチン塩 EC、および (2 ) JUUL 3% (30 mg/ml)、低ニコチン濃度の製品。 たばこフレーバーのみを使用します。 研究で使用される EC 製品に喫煙者を慣れさせるためのトレーニング セッションは、PET スキャンの前の予定で実施されます。 対象者は、タバコを吸う場合と比較して、EC からより長くゆっくりと (少なくとも 3 ～ 4 秒) 吸うようにアドバイスされます。 各スキャン中、被験者はECを最大5分間パフするように指示されます。 すべてのユーザーは、EC の使用中に直接監視され、デバイスの操作に問題がないことを確認します。 利用可能な場合は、前述のように、パフの地形を測定するマウスピースを使用できます。

通常のタバコの使用: 通常のタバコを使用した 3 回目の PET スキャンは、喫煙者に提供される場合がありますが、研究の完了には必要ありません。

血液サンプル: PET スキャンの日に、放射性トレーサー投与前と複数の時点 (チャレンジ後 t = 0、0.3、1、3、5、10、20、30、60、90 分) で動脈血サンプルを収集します。重水素化内部標準を用いた液体クロマトグラフィータンデム質量分析法を使用してアッセイされる血液中のニコチン濃度を決定するための EC/タバコの使用.47 これらのデータは、各条件 (ニコチンの Cmax、Tmax、および AUC) でのニコチン送達の薬物動態パターンを計算するために使用されます。

画像解析と結果測定: リストモードの PET データは、減衰、正規化、散乱、ランダム、デッドタイム、被験者の動きの補正が組み込まれた OSEM で再構築されます.53,54 画像再構成に続いて、合計画像が被験者の MRI に登録されます。 関心領域 (ROI) は、被験者の MRI 画像に共同登録されたテンプレート [解剖学的自動ラベリング (AAL)] を使用して解剖学的に定義されます。 受容体占有率の計算に使用される ROI は、小脳、前頭葉、頭頂葉、側頭葉、後頭葉、尾状核、被殻、海馬、扁桃体です。 これらの領域が選択されるのは、以前に β2*-nAChR 研究で調べられており、人間の脳内にかなりの密度があり、ニコチンの渇望と離脱特性に関連しているためです。 ボーラス注入パラダイムではこの領域で平衡に達しないため、視床は含まれません。 分布 VT の体積は、組織内の総放射能濃度と動脈血漿中の親濃度との間の平衡比を使用して推定されます。 ベースライン VT は、注入開始後 90 ～ 120 分で推定され、脳内で良好な平衡を確立することが以前に示されています。 以前の予備データは、これが新しい定常状態を達成するのに十分な時間であることを示しています。 受容体占有率と VND は、ラッセン プロット アプローチを使用して推定されます。