Factoren begrijpen die van invloed zijn op de afgifte van nicotine door elektronische sigaretten door middel van PET-beeldvorming van bèta-2-nicotinische acetylcholinereceptoren

C.2 Onderwerpopname en beoordelingen Algehele onderzoeksopzet: Niet-EC-naïeve rokers of gebruikers van e-sigaretten (n=20) zullen zich gedurende 5 dagen voorafgaand aan elke PET-scan onthouden van het roken van tabak/nicotineproducten. In een willekeurige volgorde (tegengewicht), na kwantificering van de basislijn van receptorbeschikbaarheid, zullen proefpersonen worden gescand terwijl ze een EC gebruiken: (1) "JUUL" 5%, een algemeen commercieel verkrijgbaar ongewijzigd nicotinezout EC, en (2) JUUL 3%, een product met een lagere nicotinesterkte. Een derde optionele scan waarbij proefpersonen een sigaret roken, kan worden uitgevoerd, maar is niet vereist. Tijdens het scannen ondergaan proefpersonen nicotinegehaltemetingen in het arteriële bloed na EC-gebruik en metingen van nicotineontwenning, hunkering en medicijneffecten zullen worden gemeten. 5-7 dagen onthouding van roken zijn vereist voorafgaand aan elke PET-scan om ervoor te zorgen dat er geen resterende nicotine receptoren bezet. Proefpersonen zullen na de eerste scan gedurende 2-3 weken weer normaal gaan roken, voorafgaand aan de daaropvolgende onthouding van roken/PET-scanning. Proefpersonen krijgen op verzoek hulpmiddelen om te stoppen met roken.

C.2.b Onderwerpen: Twintig niet-EG-naïeve tabaksafhankelijke rokers of gebruikers van e-sigaretten zullen worden aangeworven voor het onderzoek. Alle proefpersonen zullen worden geworven volgens de richtlijnen van de Yale University Institutional Review Board (Human Investigation Committee). Rokers zullen via IRB-goedgekeurde advertenties uit de gemeenschap worden geworven. Nadat de geïnformeerde toestemming is gegeven, ondergaan proefpersonen een psychiatrisch, lichamelijk en neurologisch onderzoek, laboratoriumtests en een elektrocardiogram (EKG) (zie C.2.c Klinische beoordelingen hieronder). Dit wordt de screeningsfase genoemd. Onderwerpen worden uitgesloten voor ernstige medische, neurologische of psychiatrische aandoeningen, abnormale laboratoriumtests of contra-indicatie voor PET- of MR-beeldvorming. Een urinedrugscreening en zwangerschapstest worden uitgevoerd bij de screening en voorafgaand aan elke beeldvormingssessie en deelnemers worden uitgesloten voor een positieve test. Gedetailleerde opname-/uitsluitingscriteria zijn te vinden in de sectie Bescherming van menselijke proefpersonen. Alle vrouwen moeten een negatieve urine-zwangerschapstest hebben en alle proefpersonen moeten een negatieve urine-medicijntoxicologietest hebben voorafgaand aan de toediening van radiotracer.

C.2.c Klinische beoordelingen: Een gestandaardiseerde batterij zal worden toegediend aan alle proefpersonen bij de intake, inclusief gezondheidsvragenlijst, de SCID, beoordelingen van demografische gegevens, metingen van tabaksgebruik, alcohol- en drugsgebruik, familiegeschiedenis van roken, stemming (korte PROMIS-formulieren voor depressie, angst en woede), Centrum voor Epidemiologische Studies Depressieschaal), angst (State Trait Anxiety Inventory), impulsiviteit (Brief - Barratt Impulsivity Scale, rookafhankelijkheid (PROMIS nicotineafhankelijkheidsschaal), verlangen naar roken (Tiffany QSU) en terugtrekking (Minnesota Nicotine Ontwenningsschaal). Stemmings- en rookbeoordelingen zullen op elke scandag vóór en na de provocatie worden herhaald. Productvoorkeur, hunkering en de Drug Effects Questionnaire (DEQ) worden beoordeeld op een subjectieve schaal (0-100, laag-hoog) onmiddellijk na gebruik van het product. De DEQ meet acute effecten die bestaan ​​uit zeven items: sterkte van het medicijn, high, zich gestimuleerd voelen, goede effecten, slechte effecten, meer drugs willen en de voorkeur voor drugs.

Basislijn en na elke PET-scan/e-cig-uitdaging:

• Gezondheid vragenlijst
• PROMIS Itemgroep voor ernst van dyspnoe
• PROMIS Dyspnoe-kenmerken
• PROMIS Vermoeidheid korte vorm
• Functionele beoordeling van chronische ziektetherapie (FACIT) Item hoest
• De gezondheidsvragenlijst met de titel 'beoordeling van gezondheidsproblemen' (en als bijlage verstrekt via een opmerking in IRES) wordt toegevoegd aan het protocol en wordt ingevuld bij de intake en voor elke blootstelling. Houd er rekening mee dat potentiële proefpersonen met chronische symptomen die de monitoring van vapencomplicaties zouden verstoren, niet zullen worden ingeschreven.

Positieve bevindingen van een verandering in symptoom of een enkel ernstig symptoom zouden leiden tot klinische verwijzing naar een behandelend arts of de spoedeisende hulp.

C.2.d Contingency Management: Alle rokers/gebruikers van e-sigaretten zullen worden geholpen om gedurende 5-7 dagen voorafgaand aan elke PET-scan abstinent te blijven met behulp van zeer succesvolle contingency management-technieken die eerder op grote schaal in het laboratorium zijn gebruikt. Proefpersonen zullen na de eerste PET-scan weer normaal gaan roken en de onthouding van roken herhalen voorafgaand aan de volgende PET-scan. Deze techniek is in het verleden succesvol geweest om de nicotinebezetting van receptoren na meerdere uitdagingen te bestuderen door rokers te rekruteren die niet op zoek zijn naar behandeling. Onderwerpen zullen tijdens de onthouding dagelijks worden ontmoet om ondersteuning te bieden en CO- en urine-cotininewaarden te verkrijgen om onthouding van roken te garanderen. Proefpersonen die niet in staat zijn zich te onthouden van het roken van tabak (2 opeenvolgende dagen zonder een daling van de cotininespiegels in de urine of een plotselinge stijging van de cotinine- of CO-spiegels in de urine) zullen uit het onderzoek worden teruggetrokken.

C.2.e - MRI/cognitieve testen Proefpersonen wordt gevraagd om naar de MRRC in The Anlyan Center for Medical Research & Education (TAC, 300 Cedar Street) te gaan voor een MRI-scan (Magnetic Resonance Imaging) van hun hersenen. Het doel van de MRI is om ons te helpen de verschillende hersengebieden op de PET-scans te identificeren.

De MRI-scan is een routinematige manier om foto's van de binnenkant van het lichaam te krijgen. Proefpersonen wordt gevraagd of ze metalen voorwerpen bij zich hebben voordat ze naar het MRI-systeem gaan. Deze objecten worden voor hen bewaard in een afgesloten kast in het MRI-centrum om te voorkomen dat deze objecten in de richting van de magneet vliegen wanneer ze deze naderen. Ze zullen ook worden gevraagd om door een metaaldetector te lopen. Ze zullen worden gevraagd om ongeveer 30 minuten stil te liggen in de MRI-scanner. De scanner ziet eruit als een diepe tunnel. Ze zullen van top tot teen in de tunnel zijn. Ze zullen er niet doorheen kunnen kijken, maar ze zullen ons kunnen horen en gehoord worden als ze iets willen zeggen. Ze zullen een trommelend geluid horen wanneer de camera foto's van hun hersenen maakt. Als ze zich ongemakkelijk voelen tijdens de scan, wordt de scan op elk gewenst moment beëindigd. Als ze de MRI-scan echter niet kunnen voltooien, kunnen ze niet meer deelnemen aan deze onderzoeken.

Er kunnen twee sessies plaatsvinden om hun geheugen, aandacht en concentratie te testen. Dit duurt in totaal ongeveer 1 uur. Tussen deze sessies door krijgen ze een pauze. Dit kan op dezelfde dag als de MRI-scan plaatsvinden, of op een andere dag voorafgaand aan de PET-scans als dat beter past in hun agenda en die van het personeel.

Tijdens dit bezoek kunnen ze een computerspel spelen, het Gezichtsspel. Het doel van de Face Game is om zoveel mogelijk geld te winnen. Ze kunnen geld verdienen door snel en correct op een van de twee toetsen op het toetsenbord te drukken, elke keer dat ze een gezicht op het scherm zien. Ze drukken op de ene toets als ze denken dat de mond op het gezicht lang is, en op de andere als ze denken dat die kort is.

Cold Pressor-taak Proefpersonen kunnen tijdens het onderzoek ook worden gevraagd om deel te nemen aan de Cold Pressor-taak om de fysiologische reactie van het lichaam op koud water te testen. Ze zullen worden gevraagd om uw hand onder te dompelen in een emmer ijskoud water met een temperatuur van 0-4°C. Ze zullen worden verteld om hun andere hand op te steken wanneer ze pijn beginnen te voelen en om hun hand uit het water te halen wanneer ze de pijn niet langer kunnen verdragen. Terwijl hun hand in water is ondergedompeld, wordt hen ook gevraagd om hun pijn op een schaal van 0-100 te beoordelen en worden hun hartslag en bloeddruk gecontroleerd.

Impulsiviteit De proefpersonen kunnen worden gevraagd om een ​​spel te spelen waarin ze een computermuis gebruiken om op een ballonpomp te klikken die een ballon op het scherm opblaast. Het doel van de taak is om het grootst mogelijke geldbedrag te krijgen en tegelijkertijd ballonexplosies te vermijden. Deze beoordeling test hun impulsiviteit. Mogelijk wordt hen gevraagd om dit spel ook te spelen op de dag van hun PET-scan.

C.3. PET-beeldvormingsprocedures PET-procedures zullen worden uitgevoerd in het PET-centrum van Yale University. Vrouwelijke proefpersonen krijgen een urine-zwangerschapstest voorafgaand aan de start van eventuele beeldvormende procedures. Als de test positief is, worden de scans geannuleerd. Proefpersonen krijgen minimaal 2 en maximaal 3 PET-scans. De 3e scan is optioneel.

PET-scans: Voorafgaand aan de PET-scans wordt voor alle proefpersonen een T1-gewogen MRI verkregen met een 3,0 Tesla Siemens Trio-camera om eventuele hersenafwijkingen uit te sluiten en voor anatomische referentie in de beeldanalyse.

PET-scans worden verkregen terwijl proefpersonen op hun rug op het scannerbed liggen. Veneuze katheters zullen worden gebruikt voor intraveneuze toediening van de radiotracer en mogelijk voor aanvullende veneuze bloedafname. Voorafgaand aan de PET-scan wordt door een ervaren arts een radiale arteriekatheter ingebracht om arteriële bloedmonsters te nemen voor metabolietanalyse en voor bepaling van de fractie van plasmaradioactiviteit die niet aan eiwit is gebonden.

Infusie van de radiotracer duurt 210 minuten (3,5 uur). Onderwerpen worden gedurende 2 uur gescand (beginnend 90 minuten na aanvang van de radiotracer-infusie).

[18F]NCFHEB wordt gesynthetiseerd en op PET-scandagen toegediend als bolus plus constant infuus met een Kbol van 360 minuten gedurende 3,5 uur. PET-gegevens worden verkregen op de MCT. Aan het begin of einde van elke PET-scan wordt een transmissiescan van 6 minuten verkregen om de verzwakking te corrigeren. Er zullen arteriële bloedmonsters worden genomen om een ​​metaboliet-gecorrigeerde [18F]NCFHEB-invoerfunctie te verkrijgen. Baseline-receptorbeschikbaarheid zal 90-120 minuten na infusie met radiotracer worden gemeten. Daarna beginnen de proefpersonen een uitdaging (NIDA EC of JUUL EC, counterbalanced order) op 125 minuten gedurende 5 minuten in de scanner. Daarna zal de post-nicotinescan worden voortgezet tot het einde van de 4 uur infusie. Vitale functies (bloeddruk, pols, ademhaling) en ECG's zullen worden verkregen voor en na toediening van radiotracer. Voor de 2e PET-scan volgen dezelfde procedures.

Gebruik van EC: proefpersonen krijgen 2 verschillende scans en puffen een van de twee EC-producten (in willekeurige volgorde, gecompenseerd): "JUUL" 5% (50 mg/ml), een algemeen commercieel verkrijgbaar ongewijzigd nicotinezout EC, en (2 ) JUUL 3% (30 mg/ml), een product met een lagere nicotinesterkte. Er wordt alleen tabaksmaak gebruikt. Een trainingssessie om rokers vertrouwd te maken met het EC-product dat in het onderzoek wordt gebruikt, vindt plaats op een afspraak voorafgaand aan de PET-scans. Proefpersonen wordt geadviseerd om langere en langzamere trekjes van de EC te nemen (minstens 3-4 seconden) in vergelijking met het trekken van een sigaret. Tijdens elke scan krijgen proefpersonen de opdracht om gedurende maximaal 5 minuten op de EC te puffen. Alle gebruikers worden tijdens EC-gebruik direct geobserveerd om ervoor te zorgen dat ze geen problemen ondervinden bij het bedienen van het apparaat. Indien beschikbaar kan een mondstuk worden gebruikt om bladerdeegtopografie te meten, zoals eerder beschreven.

Gebruik van gewone sigaret: Een derde PET-scan met een gewone sigaret kan worden aangeboden voor sigarettenrokers, maar is niet vereist voor voltooiing van de studie.

Bloedmonsters: Op PET-scandagen zullen arteriële bloedmonsters worden verzameld vóór toediening van radiotracer en op meerdere tijdstippen (t = 0, 0,3, 1, 3, 5, 10, 20, 30, 60, 90 minuten na provocatie) daarna EC/sigarettengebruik om nicotineconcentraties in het bloed te bepalen, die zullen worden getest met behulp van vloeistofchromatografie tandem-massaspectrometrie met gedeutereerde interne standaarden.47 Deze gegevens zullen worden gebruikt om farmacokinetische patronen van nicotineafgifte onder elke omstandigheid (Cmax, Tmax en AUC voor nicotine) te berekenen.

Beeldanalyse en resultaatmeting: PET-gegevens in lijstmodus worden gereconstrueerd met OSEM met ingebouwde correcties voor verzwakking, normalisatie, verstrooiing, randoms, dode tijd en beweging van het onderwerp.53,54 Na beeldreconstructie wordt een gesommeerd beeld geregistreerd op de MRI van het onderwerp. Regions of interest (ROI's) zullen anatomisch worden gedefinieerd met behulp van een sjabloon [Anatomical Automatic Labeling (AAL)] die is geregistreerd bij het MRI-beeld van het onderwerp. ROI's die worden gebruikt voor de berekening van de receptorbezetting zijn: cerebellum, frontale, pariëtale, temporale en occipitale cortices, caudate, putamen, hippocampus en amygdala. Deze regio's zijn gekozen omdat ze eerder zijn onderzocht in β2*-nAChR-onderzoeken, een aanzienlijke dichtheid hebben in het menselijk brein en relevant zijn voor de hunkering naar en ontwenningsverschijnselen van nicotine. De thalamus wordt niet opgenomen omdat in dit gebied geen evenwicht wordt bereikt met het bolus-infusieparadigma. Het verdelingsvolume VT wordt geschat aan de hand van de evenwichtsverhouding tussen de totale radioactiviteitsconcentratie in weefsel en de oorspronkelijke concentratie in arterieel plasma. Baseline VT wordt geschat op 90-120 minuten na start van de infusie, waarvan eerder is aangetoond dat het een goed evenwicht in de hersenen tot stand brengt. Post-ECig VT wordt geschat op 180-210 minuten na start van de infusie (55-85 minuten na provocatie). Eerdere voorlopige gegevens tonen aan dat dit voldoende tijd is om een ​​nieuwe stabiele toestand te bereiken. Receptorbezetting en VND zullen worden geschat met behulp van de Lassen-plotbenadering.