Forstå faktorer som påvirker elektronisk sigarett Nikotinlevering gjennom PET-avbildning av beta-2 nikotiniske acetylkolinreseptorer

C.2 Emneinkludering og vurderinger Overordnet studiedesign: Ikke-EC-naive røykere eller e-sigarettbrukere (n=20) vil avstå fra tobakksrøyking/nikotinprodukter i 5 dager før hver PET-skanning. I en randomisert rekkefølge (motbalansert), etter baseline kvantifisering av reseptortilgjengelighet, vil forsøkspersonene bli skannet mens de bruker en EC: (1) "JUUL" 5 %, en vanlig kommersielt tilgjengelig umodifisert nikotinsalt EC, og (2) JUUL 3 %, et produkt med lavere nikotinstyrke. En tredje valgfri skanning der forsøkspersoner røyker en sigarett kan utføres, men er ikke nødvendig. Under skanning vil forsøkspersonene gjennomgå arterielle nikotinnivåmålinger i blodet etter EC-bruk, og målinger av nikotinabstinens, sug og medikamenteffekter vil bli målt. 5-7 dager med røykeavholdenhet vil være nødvendig før hver PET-skanning for å sikre at ingen rester av nikotin opptar reseptorer. Forsøkspersonene vil gå tilbake til røyking som vanlig etter første skanning i 2-3 uker før påfølgende røykeavholdenhet/PET-skanning. Forsøkspersoner vil bli utstyrt med ressurser for å slutte å røyke på forespørsel.

C.2.b Emner: Tjue ikke-EF-naive tobakksavhengige røykere eller e-sigarettbrukere vil bli rekruttert til studien. Alle forskningsemner vil bli rekruttert under retningslinjer fra Yale University Institutional Review Board (Human Investigation Committee). Røykere vil bli rekruttert fra samfunnet via IRB-godkjent annonsering. Etter å ha fullført informert samtykke vil forsøkspersonene ha en psykiatrisk, fysisk og nevrologisk undersøkelse, laboratorietester og et elektrokardiogram (EKG) (se C.2.c Kliniske vurderinger nedenfor). Dette regnes som screeningsfasen. Forsøkspersoner vil bli ekskludert for alvorlig medisinsk, nevrologisk eller psykiatrisk sykdom, unormale laboratorietester eller kontraindikasjoner for PET- eller MR-avbildning. En undersøkelse av urinmedisin og graviditetstest utføres ved screening og før hver bildebehandlingsøkt, og deltakerne ekskluderes for en positiv test. Detaljerte inklusjons-/ekskluderingskriterier finnes i delen Beskyttelse av menneskelige subjekter. Alle kvinner vil bli pålagt å ha en negativ uringraviditetstest, og alle forsøkspersoner må ha en negativ urinlegemiddeltoksikologisk test før administrasjon av radiotracer.

C.2.c Kliniske vurderinger: Et standardisert batteri vil bli administrert til alle forsøkspersoner ved inntak, inkludert Health Questionnaire, SCID, vurderinger av demografi, målinger av tobakksbruk, alkohol- og narkotikabruk, familiehistorie med røyking, humør (PROMIS korte former for depresjon, angst og sinne), Center for Epidemiologic Studies Depression Scale), angst (State Trait Anxiety Inventory), impulsivitet (Brief - Barratt Impulsivity Scale, røykeavhengighetsskala (PROMIS nikotinavhengighetsskala), røykesug (Tiffany QSU) og withabstinens (Minnesota Nicotine Abstinensskala). Humør- og røykevurderinger vil bli gjentatt på hver skanning dag før og etter utfordring. Produktliking, craving og Drug Effects Questionnaire (DEQ) vil bli vurdert på en subjektiv skala (0-100, lav-høy) umiddelbart etter bruk av produktet. DEQ-en vil måle akutte effekter som består av syv elementer: medikamentstyrke, høy, stimulert følelse, gode effekter, dårlige effekter, ønske om mer medikamenter og medikamentliking.

Grunnlinje og etter hver PET-skanning/e-cig-utfordring:

• Helsespørreskjema
• PROMIS Dyspné alvorlighetsgrad Element Pool
• PROMIS Dyspné-karakteristika
• LØFT Tretthet Kortform
• Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT) Hosteelement
• Helsespørreskjemaet med tittelen 'vurdering av helseproblemer' (og gitt som et vedlegg via en kommentar i IRES) vil bli lagt til protokollen og vil fylles ut ved inntak og før hver eksponering. Merk at potensielle forsøkspersoner med kroniske symptomer som vil forstyrre overvåking av vaping-komplikasjoner, ikke vil bli registrert.

Positive funn av en endring i symptom eller enkelt alvorlig symptom vil utløse klinisk henvisning til behandlende lege eller legevakt.

C.2.d Beredskapshåndtering: Alle røykere/e-sigarettbrukere vil få hjelp til å holde seg avholdende i 5- 7 dager før hver PET-skanning med svært vellykkede beredskapshåndteringsteknikker som har vært mye brukt i laboratoriet tidligere. Forsøkspersonene vil gå tilbake til røykebruk som vanlig etter den første PET-skanningen og gjenta røykeavhold før neste PET-skanning. Denne teknikken har tidligere vært vellykket for å studere nikotinopptak av reseptorer etter flere utfordringer ved å rekruttere røykere som ikke søker behandling. Forsøkspersonene vil bli møtt daglig i løpet av abstinens, gi støtte og oppnå CO- og urin-kotininnivåer for å sikre røykeavholdenhet. Forsøkspersoner som ikke er i stand til å avstå fra tobakksrøyking (2 påfølgende dager uten en reduksjon i urin-kotininnivåer eller en plutselig økning i urin-kotinin- eller CO-nivåer) vil bli trukket fra studien.

C.2.e - MR/kognitiv testing Forsøkspersonene vil bli bedt om å gå til MRRC ved Anlyan Center for Medical Research & Education (TAC, 300 Cedar Street) for å få en MR-skanning (Magnetic Resonance Imaging) av hjernen. Hensikten med MR er å hjelpe oss med å identifisere de forskjellige områdene i hjernen deres på PET-skanningen.

MR-skanningen er en rutinemessig måte å få bilder av innsiden av kroppen. Forsøkspersonene vil bli spurt om de bærer noen metalliske gjenstander før de beveger seg mot MR-systemet. Disse gjenstandene vil bli holdt for dem i et låst skap i MR-senteret for å unngå at disse gjenstandene flyr mot magneten når de nærmer seg den. De vil også bli bedt om å gå gjennom en metalldetektor. De vil bli bedt om å ligge stille i MR-skanneren i ca. 30 minutter. Skanneren ser ut som en dyp tunnel. De vil være inne i tunnelen fra hode til knær. De vil ikke kunne se ut av det, men de vil kunne høre oss og bli hørt hvis de ønsker å si noe. De vil høre en trommelyd når kameraet tar bilder av hjernen deres. Hvis de føler seg ukomfortable under skanningen, vil skanningen bli avsluttet når som helst de ønsker det. Men hvis de ikke kan fullføre MR-skanningen, vil de ikke kunne delta i flere av disse studiene.

To økter med testing av hukommelse, oppmerksomhet og konsentrasjon kan finne sted. Dette vil ta ca 1 time totalt. De vil få en pause mellom disse øktene. Dette kan finne sted samme dag som MR-skanningen, eller en annen dag før PET-skanning hvis det fungerer bedre med deres og personalets tidsplan.

Under dette besøket kan de spille et dataspill kalt Face Game. Målet med Face Game er å vinne så mye penger som mulig. De kan tjene penger ved raskt og riktig å trykke en av to taster på tastaturet, hver gang de ser et ansikt på skjermen. De vil trykke på en tast hvis de tror at munnen i ansiktet er lang, og den andre hvis de synes den er kort.

Cold Pressor Task Forsøkspersoner kan også bli bedt om å delta i Cold Pressor-oppgaven under studien for å teste kroppens fysiologiske respons på kaldt vann. De vil bli bedt om å dyppe hånden din i en bøtte med iskaldt vann som holdes på 0-4°C. De vil bli bedt om å løfte den andre hånden når de begynner å føle smerte og å fjerne hånden fra vannet når de ikke lenger tåler smerten. Mens hånden deres er nedsenket i vann, vil de også bli bedt om å rangere smerten på en skala fra 0-100, og hjertefrekvens og blodtrykk vil bli overvåket.

Impulsivitet Emner kan bli bedt om å spille et spill der de vil bruke en datamus til å klikke på en ballongpumpe som blåser opp en ballong på skjermen. Målet med oppgaven er å få så mye penger som mulig samtidig som man unngår ballongeksplosjoner. Denne vurderingen tester deres impulsivitet. De kan også bli bedt om å spille dette spillet på dagen for deres PET-skanning.

C.3. PET-bildebehandlingsprosedyrer PET-prosedyrer vil bli utført ved Yale University PET Center. Kvinnelige forsøkspersoner vil bli gitt en uringraviditetstest før oppstart av eventuelle bildebehandlingsprosedyrer. Hvis testen er positiv, vil skanningene bli kansellert. Forsøkspersonene vil motta minimum 2 og maksimalt 3 PET-skanninger. Den tredje skanningen er valgfri.

PET-skanning: Før PET-skanningen vil en T1-vektet MR bli innhentet for alle forsøkspersoner på et 3.0 Tesla Siemens Trio-kamera for å utelukke eventuelle hjerneabnormiteter og for anatomisk referanse i bildeanalysen.

PET-skanninger erverves når forsøkspersonene ligger liggende på skannersengen. Venøs katetre vil bli brukt til intravenøs administrering av radiotraceren, og eventuelt for ytterligere venøs blodprøvetaking. Et radialt arteriekateter vil bli satt inn av en erfaren lege før PET-skanningen for å ta arterielle blodprøver for metabolittanalyse og for bestemmelse av andelen av plasmaradioaktivitet som ikke er bundet til protein.

Infusjon av radiosporeren tar 210 minutter (3,5 timer). Forsøkspersonene vil bli skannet i 2 timer (starter 90 minutter etter initiering av radiotracerinfusjon).

[18F]NCFHEB vil bli syntetisert og administrert på PET-skanningsdager som en bolus pluss konstant infusjon med en Kbol på 360 minutter over 3,5 timer. PET-data vil bli innhentet på MCT. En 6-minutters overføringsskanning vil bli innhentet ved begynnelsen eller slutten av hver PET-skanning for å korrigere for demping. Arterielle blodprøver vil bli tatt for å oppnå en metabolitt-korrigert [18F]NCFHEB-inngangsfunksjon. Baseline reseptortilgjengelighet vil bli målt 90-120 minutter etter radiotracerinfusjon. Deretter vil forsøkspersonene starte en utfordring (NIDA EC eller JUUL EC, motvektsrekkefølge) på 125 minutter i 5 minutter i skanneren. Deretter vil postnikotinskanning fortsette til slutten av 4 timers infusjon. Vitale tegn (blodtrykk, puls, respirasjon) og EKG vil bli oppnådd før og etter administrasjon av radiotracer. De samme prosedyrene vil følge for den andre PET-skanningen.

Bruk av EC: Forsøkspersonene vil motta 2 forskjellige skanninger og vil puste ett av to EC-produkter (i tilfeldig rekkefølge, motvekt): "JUUL" 5 % (50 mg/ml), et vanlig kommersielt tilgjengelig umodifisert nikotinsalt EC, og (2 ) JUUL 3 % (30 mg/ml), et produkt med lavere nikotinstyrke. Kun tobakkssmak vil bli brukt. En treningsøkt for å gjøre røykere kjent med EC-produktet som ble brukt i studien vil bli gjennomført ved en avtale før PET-skanningen. Forsøkspersonene vil bli bedt om å ta lengre og langsommere drag fra EC (minst 3-4 sekunder) sammenlignet med å trekke en sigarett. Under hver skanning vil forsøkspersonene bli bedt om å puste på EC i opptil 5 minutter. Alle brukere vil bli observert direkte under EC-bruk for å sikre at de ikke har noen problemer med å betjene enheten. Hvis tilgjengelig, kan et munnstykke for å måle puff-topografi brukes som tidligere beskrevet.

Bruk av vanlig sigarett: En tredje PET-skanning med en vanlig sigarett kan tilbys for sigarettrøykere, men er ikke nødvendig for å fullføre studien.

Blodprøver: På dager med PET-skanning vil arterielle blodprøver tas før administrasjon av radiotracer og på flere tidspunkter (t = 0, 0,3, 1, 3, 5, 10, 20, 30, 60, 90 minutter etter utfordring) etter EC/sigarettbruk for å bestemme nikotinkonsentrasjoner i blodet, som vil bli analysert ved hjelp av væskekromatografi tandem-massespektrometri med deutererte interne standarder.47 Disse dataene vil bli brukt til å beregne farmakokinetiske mønstre for nikotinlevering under hver tilstand (Cmax, Tmax og AUC for nikotin).

Bildeanalyse og resultatmål: Liste-modus PET-data vil bli rekonstruert med OSEM med innebygde korreksjoner for demping, normalisering, spredning, tilfeldigheter, dødtid og motivbevegelse.53,54 Etter bilderekonstruksjon vil et summert bilde bli registrert på forsøkspersonens MR. Regioner av interesse (ROIs) vil bli anatomisk definert ved hjelp av en mal [Anatomical Automatic Labeling (AAL)] som er samregistrert til forsøkspersonens MR-bilde. ROI som brukes for beregning av reseptorbelegg vil være: lillehjernen, frontal, parietal, temporal og occipital cortex, caudat, putamen, hippocampus og amygdala. Disse regionene er valgt fordi de tidligere ble undersøkt i β2*-nAChR-studier, har betydelig tetthet i den menneskelige hjernen, og er relevante for suget og abstinensegenskapene til nikotin. Thalamus vil ikke bli inkludert fordi likevekt ikke nås i denne regionen med bolus-infusjonsparadigmet. Distribusjonsvolumet VT vil bli estimert ved å bruke likevektsforholdet mellom total radioaktivitetskonsentrasjon i vev og foreldrekonsentrasjon i arterielt plasma. Baseline VT vil bli estimert fra 90-120 minutter etter infusjonsstart, tidligere vist å etablere god likevekt i hjernen. Post-ECig VT vil bli estimert fra 180-210 minutter etter infusjonsstart (55-85 minutter etter utfordring). Tidligere foreløpige data viser at dette er tilstrekkelig lang tid for å oppnå en ny steady state. Reseptorbelegg og VND vil bli estimert ved bruk av Lassen-tomten.