Comprendre les facteurs qui influencent l'administration de nicotine par cigarette électronique grâce à l'imagerie TEP des récepteurs bêta-2 nicotiniques de l'acétylcholine

C.2 Inclusion des sujets et évaluations Conception globale de l'étude : Les fumeurs non naïfs de CE ou les utilisateurs de cigarettes électroniques (n = 20) s'abstiendront de fumer du tabac/de produits à base de nicotine pendant 5 jours avant chaque TEP. Dans un ordre randomisé (contrebalancé), après quantification de base de la disponibilité des récepteurs, les sujets seront scannés tout en utilisant un CE : (1) "JUUL" 5 %, un sel de nicotine non modifié disponible dans le commerce, et (2) JUUL 3 %, un produit à plus faible teneur en nicotine. Une troisième analyse facultative où les sujets fument une cigarette peut être effectuée mais n'est pas obligatoire. Pendant le balayage, les sujets subiront des mesures du taux de nicotine dans le sang artériel après l'utilisation de la CU et des mesures du sevrage de la nicotine, du besoin impérieux et des effets de la drogue seront mesurés. 5 à 7 jours d'abstinence tabagique seront nécessaires avant chaque TEP pour s'assurer qu'aucune nicotine résiduelle n'occupe les récepteurs. Les sujets recommenceront à fumer comme d'habitude après la première analyse pendant 2 à 3 semaines avant l'abstinence tabagique/la TEP ultérieure. Les sujets recevront des ressources de sevrage tabagique sur demande.

C.2.b Sujets : Vingt fumeurs dépendants du tabac ou utilisateurs de cigarettes électroniques non naïfs de CE seront recrutés pour l'étude. Tous les sujets de recherche seront recrutés selon les directives du Comité d'examen institutionnel de l'Université de Yale (Comité d'enquête humaine). Les fumeurs seront recrutés dans la communauté via des publicités approuvées par l'IRB. Après avoir obtenu le consentement éclairé, les sujets subiront un examen psychiatrique, physique et neurologique, des tests de laboratoire et un électrocardiogramme (ECG) (voir C.2.c Évaluations cliniques ci-dessous). Ceci est considéré comme la phase de dépistage. Les sujets seront exclus pour une maladie médicale, neurologique ou psychiatrique majeure, des tests de laboratoire anormaux ou une contre-indication à la TEP ou à l'IRM. Un dépistage de drogue dans l'urine et un test de grossesse sont effectués lors du dépistage et avant chaque séance d'imagerie et les participants sont exclus en cas de test positif. Les critères d'inclusion/exclusion détaillés se trouvent dans la section Protection des sujets humains. Toutes les femmes devront subir un test de grossesse urinaire négatif et tous les sujets devront subir un test toxicologique urinaire négatif avant l'administration du radiotraceur.

C.2.c Évaluations cliniques : une batterie standardisée sera administrée à tous les sujets à l'admission, y compris le questionnaire de santé, le SCID, les évaluations des données démographiques, les mesures de la consommation de tabac, la consommation d'alcool et de drogues, les antécédents familiaux de tabagisme, l'humeur (formulaires abrégés PROMIS pour la dépression, l'anxiété et la colère), l'échelle de dépression du Center for Epidemiologic Studies), l'anxiété (State Trait Anxiety Inventory), l'impulsivité (Brief - Barratt Impulsivity Scale), la dépendance au tabac (échelle PROMIS de dépendance à la nicotine), le besoin de fumer (Tiffany QSU) et le sevrage (Échelle de retrait de la nicotine du Minnesota). Les évaluations de l'humeur et du tabagisme seront répétées à chaque scan avant et après la provocation. L'appréciation du produit, l'envie et le questionnaire sur les effets de la drogue (DEQ) seront évalués sur une échelle subjective (0-100, bas-élevé) immédiatement après l'utilisation du produit. Le DEQ mesurera les effets aigus composés de sept éléments : force de la drogue, high, sensation de stimulation, bons effets, mauvais effets, envie de plus de drogues et goût de la drogue.

Au départ et après chaque test PET scan/e-cig :

• Questionnaire de santé
• Groupe d'articles PROMIS sur la gravité de la dyspnée
• Caractéristiques de la dyspnée PROMIS
• Formulaire abrégé de fatigue PROMIS
• Évaluation fonctionnelle de la thérapie des maladies chroniques (FACIT) Toux item
• Le questionnaire de santé intitulé « évaluation des problèmes de santé » (et fourni en pièce jointe via un commentaire dans l'IRES) sera ajouté au protocole et sera rempli à l'admission et avant chaque exposition. Notez que les sujets potentiels présentant des symptômes chroniques qui interféreraient avec la surveillance des complications du vapotage ne seront pas inscrits.

Les résultats positifs d'un changement de symptôme ou d'un seul symptôme grave déclencheraient une référence clinique à un médecin traitant ou à la salle d'urgence.

C.2.d Gestion des imprévus : tous les fumeurs/utilisateurs de cigarettes électroniques seront aidés à rester abstinents pendant 5 à 7 jours avant chaque TEP grâce à des techniques de gestion des imprévus très efficaces qui ont été largement utilisées en laboratoire auparavant. Les sujets recommenceront à fumer comme d'habitude après la première TEP et répéteront l'abstinence tabagique avant la prochaine TEP. Cette technique a réussi dans le passé à étudier l'occupation des récepteurs par la nicotine après de multiples provocations en recrutant des fumeurs qui ne recherchaient pas de traitement. Les sujets seront rencontrés quotidiennement au cours de l'abstinence, fourniront un soutien et obtiendront les niveaux de CO et de cotinine urinaire pour assurer l'abstinence tabagique. Les sujets qui ne sont pas en mesure de s'abstenir de fumer (2 jours consécutifs sans diminution des taux de cotinine dans l'urine ou augmentation soudaine des taux de cotinine ou de CO dans l'urine) seront retirés de l'étude.

C.2.e - IRM / tests cognitifs Les sujets seront invités à se rendre au MRRC du Centre Anlyan pour la recherche et l'éducation médicales (TAC, 300 Cedar Street) pour passer une IRM (imagerie par résonance magnétique) de leur cerveau. Le but de l'IRM est de nous aider à identifier les différentes régions de leur cerveau sur les TEP.

L'IRM est un moyen courant d'obtenir des images de l'intérieur du corps. On demandera aux sujets s'ils transportent des objets métalliques avant de se déplacer vers le système IRM. Ces objets seront conservés pour eux dans une armoire verrouillée au Centre d'IRM pour éviter que ces objets ne volent vers l'aimant lorsqu'ils s'en approchent. Il leur sera également demandé de traverser un détecteur de métaux. On leur demandera de rester immobiles dans le scanner IRM pendant environ 30 minutes. Le scanner ressemble à un tunnel profond. Ils seront à l'intérieur du tunnel de la tête aux genoux. Ils ne pourront pas y voir clair, mais ils pourront nous entendre et être entendus s'ils veulent dire quoi que ce soit. Ils entendront un bruit de tambour lorsque l'appareil photo prendra des photos de leur cerveau. S'ils se sentent mal à l'aise pendant l'analyse, l'analyse sera terminée à tout moment. Cependant, s'ils ne peuvent pas terminer l'examen IRM, ils ne pourront plus participer à ces études.

Deux séances de tests de mémoire, d'attention et de concentration peuvent avoir lieu. Cela prendra environ 1h au total. Une pause leur sera accordée entre ces séances. Cela peut avoir lieu le même jour que l'examen IRM ou un autre jour avant les examens TEP si cela convient mieux à leur emploi du temps et à celui du personnel.

Au cours de cette visite, ils peuvent jouer à un jeu informatique appelé Face Game. Le but du Face Game est de gagner le plus d'argent possible. Ils peuvent gagner de l'argent en appuyant rapidement et correctement sur l'une des deux touches du clavier, chaque fois qu'ils voient un visage sur l'écran. Ils appuieront sur une touche s'ils pensent que la bouche sur le visage est longue et sur l'autre s'ils pensent qu'elle est courte.

Tâche de pression froide Les sujets peuvent également être invités à participer à la tâche de pression froide pendant l'étude pour tester la réponse physiologique du corps à l'eau froide. Il leur sera demandé de plonger votre main dans un seau d'eau glacée maintenue à 0-4°C. On leur dira de lever leur autre main lorsqu'ils commencent à ressentir de la douleur et de retirer leur main de l'eau lorsqu'ils ne peuvent plus tolérer la douleur. Pendant que leur main est immergée dans l'eau, on leur demandera également d'évaluer leur douleur sur une échelle de 0 à 100 et leur fréquence cardiaque et leur tension artérielle seront surveillées.

Impulsivité Les sujets peuvent être invités à jouer à un jeu dans lequel ils utiliseront une souris d'ordinateur pour cliquer sur une pompe à ballon qui gonfle un ballon sur l'écran. L'objectif de la tâche est d'obtenir le plus d'argent possible tout en évitant les explosions de ballons. Cette évaluation teste leur impulsivité. Ils peuvent également être invités à jouer à ce jeu le jour de leur TEP.

C.3. Procédures d'imagerie TEP Les procédures TEP seront effectuées au centre TEP de l'Université de Yale. Les sujets féminins recevront un test de grossesse urinaire avant le début de toute procédure d'imagerie. Si le test est positif, les analyses seront annulées. Les sujets recevront un minimum de 2 et un maximum de 3 TEP. Le 3ème scan est facultatif.

TEP : Avant les TEP, une IRM pondérée en T1 sera acquise pour tous les sujets sur une caméra 3.0 Tesla Siemens Trio afin d'exclure toute anomalie cérébrale et de référence anatomique dans l'analyse de l'image.

Les scans TEP sont acquis alors que les sujets sont allongés sur le lit du scanner. Des cathéters veineux seront utilisés pour l'administration intraveineuse du radiotraceur, et éventuellement pour un prélèvement sanguin veineux complémentaire. Un cathéter artériel radial sera inséré par un médecin expérimenté avant le PET scan pour prélever des échantillons de sang artériel pour l'analyse des métabolites et pour la détermination de la fraction de radioactivité plasmatique non liée aux protéines.

La perfusion du radiotraceur dure 210 minutes (3,5 heures). Les sujets seront scannés pendant 2 heures (à partir de 90 minutes après le début de la perfusion de radiotraceur).

[18F]NCFHEB sera synthétisé et administré les jours de TEP sous forme de bolus plus une perfusion constante avec un Kbol de 360 ​​minutes sur 3,5 heures. Les données TEP seront acquises sur le MCT. Un balayage de transmission de 6 minutes sera acquis au début ou à la fin de chaque TEP pour corriger l'atténuation. Des échantillons de sang artériel seront prélevés pour obtenir une fonction d'entrée [18F]NCFHEB corrigée par métabolite. La disponibilité initiale des récepteurs sera mesurée 90 à 120 minutes après la perfusion du radiotraceur. Ensuite, les sujets commenceront un défi (NIDA EC ou JUUL EC, ordre contrebalancé) à 125min pendant 5 minutes dans le scanner. Par la suite, le balayage post-nicotine se poursuivra jusqu'à la fin des 4 heures de perfusion. Les signes vitaux (tension artérielle, pouls, respiration) et les ECG seront obtenus avant et après l'administration du radiotraceur. Les mêmes procédures suivront pour le 2ème PET scan.

Utilisation d'EC : les sujets recevront 2 scans différents et bouffent l'un des deux produits EC (dans un ordre aléatoire, contrebalancé) : "JUUL" 5 % (50 mg/ml), un sel de nicotine non modifié disponible dans le commerce, et (2 ) JUUL 3% (30 mg/ml), un produit à faible teneur en nicotine. Seul l'arôme tabac sera utilisé. Une session de formation pour familiariser les fumeurs avec le produit EC utilisé dans l'étude sera menée lors d'un rendez-vous avant les TEP. Il sera conseillé aux sujets de prendre des bouffées plus longues et plus lentes de l'EC (au moins 3-4 secondes) par rapport à une bouffée de cigarette. Au cours de chaque analyse, les sujets seront invités à tirer sur l'EC pendant 5 minutes maximum. Tous les utilisateurs seront directement observés pendant l'utilisation de l'EC pour s'assurer qu'ils n'ont aucun problème à utiliser l'appareil. Si disponible, un embout buccal pour mesurer la topographie de la bouffée peut être utilisé comme décrit précédemment.

Utilisation d'une cigarette ordinaire : une troisième TEP utilisant une cigarette ordinaire peut être proposée aux fumeurs de cigarettes, mais n'est pas obligatoire pour terminer l'étude.

Échantillons sanguins : les jours de TEP, des échantillons de sang artériel seront prélevés avant l'administration du radiotraceur et à plusieurs moments (t = 0, 0,3, 1, 3, 5, 10, 20, 30, 60, 90 minutes après la provocation) après Utilisation de la CE/cigarette pour déterminer les concentrations de nicotine dans le sang, qui seront dosées par chromatographie liquide par spectrométrie de masse en tandem avec des étalons internes deutérés.47 Ces données seront utilisées pour calculer les schémas pharmacocinétiques de l'administration de nicotine dans chaque condition (Cmax, Tmax et AUC pour la nicotine).

Analyse d'image et mesure des résultats : les données TEP en mode liste seront reconstruites avec OSEM avec des corrections intégrées pour l'atténuation, la normalisation, la dispersion, les aléas, le temps mort et le mouvement du sujet.53,54 Après la reconstruction de l'image, une image sommée sera enregistrée sur l'IRM du sujet. Les régions d'intérêt (ROI) seront définies anatomiquement à l'aide d'un modèle [Anatomical Automatic Labeling (AAL)] coenregistré sur l'image IRM du sujet. Les ROI utilisées pour le calcul de l'occupation des récepteurs seront les suivantes : cervelet, cortex frontal, pariétal, temporal et occipital, caudé, putamen, hippocampe et amygdale. Ces régions sont choisies parce qu'elles ont déjà été examinées dans des études sur le β2*-nAChR, qu'elles ont une densité significative dans le cerveau humain et qu'elles sont pertinentes pour les propriétés d'envie et de sevrage de la nicotine. Le thalamus ne sera pas inclus car l'équilibre n'est pas atteint dans cette région avec le paradigme bolus-perfusion. Le volume de distribution VT sera estimé à l'aide du rapport d'équilibre entre la concentration totale de radioactivité dans les tissus et la concentration parentale dans le plasma artériel. La VT de base sera estimée de 90 à 120 minutes après le début de la perfusion, ce qui a déjà montré qu'elle établissait un bon équilibre dans le cerveau. La VT post-ECig sera estimée de 180 à 210 minutes après le début de la perfusion (55 à 85 minutes après la provocation). Les données préliminaires antérieures montrent qu'il s'agit d'un laps de temps suffisant pour qu'un nouvel état d'équilibre soit atteint. L'occupation des récepteurs et le VND seront estimés à l'aide de l'approche du diagramme de Lassen.