Zrozumienie czynników wpływających na dostarczanie nikotyny z elektronicznego papierosa poprzez obrazowanie PET beta-2 nikotynowych receptorów acetylocholiny

C.2 Włączenie i ocena uczestników Ogólny projekt badania: Palacze niebędący wcześniej EC lub użytkownicy e-papierosów (n=20) powstrzymają się od palenia tytoniu/produktów nikotynowych przez 5 dni przed każdym badaniem PET. W kolejności losowej (zrównoważonej), po wyjściowym określeniu ilościowym dostępności receptorów, uczestnicy zostaną przeskanowani przy użyciu EC: (1) „JUUL” 5%, powszechnie dostępnej w handlu niezmodyfikowanej soli nikotyny EC, oraz (2) JUUL 3%, produkt o niższej zawartości nikotyny. Trzeci opcjonalny skan, w którym badani palą papierosa, może zostać przeprowadzony, ale nie jest wymagany. Podczas skanowania osoby poddawane będą pomiarom poziomu nikotyny we krwi tętniczej po użyciu EC i będą mierzone pomiary odstawienia nikotyny, głodu i skutków narkotyku. Przed każdym badaniem PET będzie wymagane 5-7 dni abstynencji od palenia, aby upewnić się, że nikotyna nie zajmuje receptorów. Pacjenci powrócą do palenia jak zwykle po pierwszym skanie na 2-3 tygodnie przed kolejnym badaniem abstynencji od palenia / PET. Na żądanie osoby badane otrzymają środki ułatwiające rzucanie palenia.

C.2.b Uczestnicy: Do badania zostanie zrekrutowanych dwudziestu palaczy tytoniu uzależnionych od tytoniu lub użytkowników e-papierosów, którzy nie byli wcześniej narażeni na WE. Wszystkie osoby badane będą rekrutowane zgodnie z wytycznymi Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej Uniwersytetu Yale (Komitet ds. Dochodzeń Ludzkich). Palacze będą rekrutowani ze społeczności za pośrednictwem reklam zatwierdzonych przez IRB. Po wyrażeniu świadomej zgody, uczestnicy zostaną poddani badaniu psychiatrycznemu, fizycznemu i neurologicznemu, badaniom laboratoryjnym i elektrokardiogramowi (EKG) (patrz C.2.c Ocena kliniczna poniżej). Jest to uważane za fazę przesiewową. Uczestnicy zostaną wykluczeni z powodu poważnych chorób medycznych, neurologicznych lub psychiatrycznych, nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub przeciwwskazań do obrazowania PET lub MR. Podczas badania przesiewowego i przed każdą sesją obrazowania przeprowadza się badanie przesiewowe moczu i test ciążowy, a uczestnicy są wykluczani z powodu pozytywnego wyniku testu. Szczegółowe kryteria włączenia/wyłączenia można znaleźć w sekcji Ochrona osób. Wszystkie kobiety będą musiały mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu, a wszystkie pacjentki muszą mieć ujemny wynik testu toksykologicznego moczu z moczem przed podaniem radioznacznika.

C.2.c Oceny kliniczne: Standardowa bateria zostanie podana wszystkim pacjentom przy przyjęciu, w tym Kwestionariusz Zdrowia, SCID, oceny demograficzne, pomiary używania tytoniu, alkoholu i narkotyków, historii palenia w rodzinie, nastroju (skrócone formularze PROMIS dla depresji, lęku i gniewu), Skala Depresji Centrum Badań Epidemiologicznych), lęk (Inwentarz Stanu Cechy Lęku), impulsywność (Skala Impulsywności Krótkiej - Barratt), uzależnienie od palenia (skala uzależnienia od nikotyny PROMIS), głód palenia (QSU Tiffany'ego) i odstawienie (Skala odstawienia nikotyny w stanie Minnesota). Oceny nastroju i palenia będą powtarzane każdego dnia skanowania przed i po prowokacji. Zamiłowanie do produktu, głód i Kwestionariusz efektów narkotykowych (DEQ) zostaną ocenione w subiektywnej skali (0-100, niski-wysoki) bezpośrednio po użyciu produktu. DEQ będzie mierzyć ostre skutki składające się z siedmiu pozycji: siła narkotyku, haj, uczucie stymulacji, dobre efekty, złe efekty, chęć większej ilości narkotyków i lubienie narkotyków.

Wartość wyjściowa i po każdym skanowaniu PET/wyzwaniu e-cig:

• Kwestionariusz Zdrowia
• Pula pozycji ciężkości duszności PROMIS
• PROMIS Charakterystyka duszności
• Krótka forma zmęczenia PROMIS
• Ocena funkcjonalna terapii chorób przewlekłych (FACIT) Pozycja na kaszel
• Ankieta zdrowotna zatytułowana „Ocena problemów zdrowotnych” (dostarczana jako załącznik poprzez komentarz w IRES) zostanie dodana do protokołu i będzie wypełniana przy przyjęciu i przed każdą ekspozycją. Należy pamiętać, że potencjalni pacjenci z przewlekłymi objawami, które mogłyby przeszkadzać w monitorowaniu powikłań wapowania, nie zostaną zapisani.

Pozytywne stwierdzenie zmiany objawu lub pojedynczego ciężkiego objawu spowodowałoby skierowanie kliniczne do lekarza prowadzącego lub na izbę przyjęć.

C.2.d Postępowanie w sytuacjach awaryjnych: Wszystkim palaczom/użytkownikom e-papierosów pomoże się zachować abstynencję przez 5-7 dni przed każdym badaniem PET za pomocą wysoce skutecznych technik zarządzania w sytuacjach awaryjnych, które były wcześniej szeroko stosowane w laboratorium. Pacjenci powrócą do palenia jak zwykle po pierwszym badaniu PET i powtórzą abstynencję przed kolejnym badaniem PET. Ta technika była skuteczna w przeszłości w badaniu obłożenia receptorów nikotyną po wielu wyzwaniach poprzez rekrutację palaczy, którzy nie szukają leczenia. Pacjenci będą spotykać się codziennie w trakcie abstynencji, aby zapewnić wsparcie i uzyskać poziomy CO i kotyniny w moczu, aby zapewnić abstynencję od palenia. Pacjenci, którzy nie będą w stanie powstrzymać się od palenia tytoniu (2 kolejne dni bez spadku poziomu kotyniny w moczu lub nagłego wzrostu poziomu kotyniny lub CO w moczu) zostaną wycofani z badania.

C.2.e – MRI/testy funkcji poznawczych Badani zostaną poproszeni o udanie się do MRRC w The Anlyan Center for Medical Research & Education (TAC, 300 Cedar Street) w celu wykonania rezonansu magnetycznego mózgu. Celem MRI jest pomoc w identyfikacji różnych regionów ich mózgu na skanach PET.

Skan MRI to rutynowy sposób uzyskiwania zdjęć wnętrza ciała. Badani zostaną zapytani, czy niosą jakieś metalowe przedmioty, zanim podejdą do systemu MRI. Przedmioty te będą dla nich przechowywane w zamkniętej szafce w Centrum MRI, aby uniknąć latania tych przedmiotów w kierunku magnesu, gdy się do niego zbliżą. Zostaną również poproszeni o przejście przez wykrywacz metalu. Zostaną poproszeni o leżenie nieruchomo w skanerze MRI przez około 30 minut. Skaner wygląda jak głęboki tunel. Będą w tunelu od stóp do głów. Nie będą w stanie nic zobaczyć, ale będą mogli nas usłyszeć i zostać wysłuchani, jeśli zechcą coś powiedzieć. Usłyszą odgłos bębnienia, gdy aparat robi zdjęcia ich mózgu. Jeśli poczują się nieswojo podczas skanowania, skanowanie zostanie zakończone w dowolnym momencie. Jeśli jednak nie będą w stanie ukończyć badania MRI, nie będą mogli uczestniczyć w dalszych badaniach.

Mogą mieć miejsce dwie sesje sprawdzania ich pamięci, uwagi i koncentracji. Zajmie to łącznie około 1 godziny. Pomiędzy sesjami będą mieli przerwę. Może to mieć miejsce tego samego dnia co badanie MRI lub innego dnia przed badaniem PET, jeśli lepiej pasuje to do harmonogramu ich i personelu.

Podczas tej wizyty mogą zagrać w grę komputerową Face Game. Celem Face Game jest wygranie jak największej ilości pieniędzy. Mogą zarabiać szybko i poprawnie wciskając jeden z dwóch klawiszy na klawiaturze, za każdym razem, gdy zobaczą twarz na ekranie. Nacisną jeden klawisz, jeśli uznają, że usta na twarzy są długie, a drugi, jeśli uznają, że są krótkie.

Zadanie wywierania nacisku na zimno Osoby badane mogą również zostać poproszone o wzięcie udziału w zadaniu wywierania nacisku na zimno podczas badania w celu sprawdzenia reakcji fizjologicznej organizmu na zimną wodę. Zostaną poproszeni o zanurzenie dłoni w wiadrze z lodowatą wodą o temperaturze 0-4°C. Zostaną poproszeni o podniesienie drugiej ręki, gdy zaczną odczuwać ból i wyjęcie ręki z wody, gdy nie będą już w stanie znieść bólu. Gdy ich ręka jest zanurzona w wodzie, zostaną również poproszeni o ocenę bólu w skali od 0 do 100, a ich tętno i ciśnienie krwi będą monitorowane.

Impulsywność Osoby badane mogą zostać poproszone o zagranie w grę, w której użyją myszki komputerowej do kliknięcia pompki balonowej, która nadmuchuje balon na ekranie. Celem zadania jest zdobycie jak największej sumy pieniędzy przy jednoczesnym unikaniu eksplozji balonów. Ta ocena sprawdza ich impulsywność. Mogą zostać poproszeni o zagranie w tę grę również w dniu badania PET.

C.3. Procedury obrazowania PET Procedury PET będą przeprowadzane w Centrum PET Uniwersytetu Yale. Kobiety zostaną poddane testowi ciążowemu z moczu przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur obrazowania. Jeśli wynik testu będzie pozytywny, skanowanie zostanie anulowane. Pacjenci otrzymają minimum 2 i maksymalnie 3 skany PET. Trzeci skan jest opcjonalny.

Skany PET: Przed skanowaniem PET u wszystkich pacjentów zostanie wykonany rezonans magnetyczny T1 za pomocą aparatu Siemens Trio o mocy 3,0 Tesli, aby wykluczyć wszelkie nieprawidłowości w mózgu i uzyskać anatomiczne odniesienie w analizie obrazu.

Skany PET są uzyskiwane, gdy badani leżą na plecach na łóżku skanera. Cewniki żylne będą używane do dożylnego podawania radioznacznika i ewentualnie do dodatkowego pobierania krwi żylnej. Cewnik do tętnicy promieniowej zostanie wprowadzony przez doświadczonego lekarza przed badaniem PET w celu pobrania próbek krwi tętniczej do analizy metabolitów i określenia frakcji radioaktywności osocza niezwiązanej z białkami.

Infuzja radioznacznika trwa 210 minut (3,5 godziny). Pacjenci będą skanowani przez 2 godziny (począwszy od 90 minut po rozpoczęciu infuzji radioznacznika).

[18F]NCFHEB będzie syntetyzowany i podawany w dniach skanowania PET jako bolus plus stały wlew z kbol 360 minut przez 3,5 godziny. Dane PET zostaną pozyskane na MCT. Na początku lub na końcu każdego skanu PET zostanie przeprowadzony 6-minutowy skan transmisji w celu skorygowania tłumienia. Pobrane zostaną próbki krwi tętniczej w celu uzyskania funkcji wejściowej [18F]NCFHEB skorygowanej o metabolity. Podstawowa dostępność receptora będzie mierzona 90-120 minut po infuzji radioznacznika. Następnie badani rozpoczną wyzwanie (NIDA EC lub JUUL EC, kolejność przeciwwaga) po 125 minutach przez 5 minut w skanerze. Następnie skanowanie po nikotynie będzie kontynuowane do końca 4-godzinnej infuzji. Oznaki czynności życiowych (ciśnienie krwi, tętno, oddech) i EKG zostaną uzyskane przed i po podaniu radioznacznika. Te same procedury zostaną zastosowane w przypadku drugiego skanu PET.

Stosowanie EC: Badani otrzymają 2 różne skany i będą wdychać jeden z dwóch produktów EC (w losowej kolejności, z przeciwwagą): „JUUL” 5% (50 mg/ml), powszechnie dostępna w handlu niezmodyfikowana sól nikotyny EC oraz (2 ) JUUL 3% (30 mg/ml), produkt o niższej mocy nikotyny. Zostaną użyte tylko aromaty tytoniowe. Sesja szkoleniowa mająca na celu zapoznanie palaczy z produktem EC użytym w badaniu zostanie przeprowadzona na wizycie poprzedzającej badanie PET. Osobnikom doradza się dłuższe i wolniejsze zaciąganie się z EC (co najmniej 3-4 sekundy) w porównaniu z zaciąganiem się papierosem. Podczas każdego skanu badani zostaną poinstruowani, aby zaciągać się EC przez maksymalnie 5 minut. Wszyscy użytkownicy będą bezpośrednio obserwowani podczas korzystania z EC, aby upewnić się, że nie mają żadnych problemów z obsługą urządzenia. Jeśli jest dostępny, można zastosować ustnik do pomiaru topografii zaciągnięcia, jak opisano wcześniej.

Używanie zwykłego papierosa: Trzecie badanie PET przy użyciu zwykłego papierosa może być oferowane palaczom papierosów, ale nie jest wymagane do ukończenia badania.

Próbki krwi: W dni skanowania PET próbki krwi tętniczej będą pobierane przed podaniem radioznacznika i w wielu punktach czasowych (t = 0, 0,3, 1, 3, 5, 10, 20, 30, 60, 90 minut po prowokacji) Używanie EC/papierosów w celu określenia stężeń nikotyny we krwi, które będą badane za pomocą tandemowej spektrometrii mas z chromatografią cieczową z deuterowanymi standardami wewnętrznymi.47 Dane te zostaną wykorzystane do obliczenia wzorców farmakokinetycznych dostarczania nikotyny w każdych warunkach (Cmax, Tmax i AUC dla nikotyny).

Analiza obrazu i pomiar wyniku: Dane PET w trybie listy zostaną zrekonstruowane za pomocą OSEM z wbudowanymi poprawkami tłumienia, normalizacji, rozproszenia, przypadkowości, czasu martwego i ruchu obiektu.53,54 Po rekonstrukcji obrazu, zsumowany obraz zostanie zarejestrowany w MRI pacjenta. Obszary zainteresowania (ROI) zostaną anatomicznie zdefiniowane przy użyciu szablonu [Anatomical Automatic Labeling (AAL)] współrejestrowanego z obrazem MRI pacjenta. ROI użyte do obliczenia zajętości receptorów to: móżdżek, kora czołowa, ciemieniowa, skroniowa i potyliczna, jądro ogoniaste, skorupa, hipokamp i ciało migdałowate. Regiony te zostały wybrane, ponieważ były wcześniej badane w badaniach β2*-nAChR, mają znaczną gęstość w ludzkim mózgu i są istotne dla właściwości głodu nikotynowego i odstawienia. Wzgórze nie zostanie uwzględnione, ponieważ w tym regionie nie zostanie osiągnięta równowaga przy paradygmacie wlewu bolusa. Objętość dystrybucji VT zostanie oszacowana na podstawie stosunku równowagi między całkowitym stężeniem radioaktywności w tkance a stężeniem substancji macierzystej w osoczu krwi tętniczej. Wyjściowa VT zostanie oszacowana po 90-120 minutach od rozpoczęcia infuzji, wcześniej wykazano, że ustala się dobra równowaga w mózgu Po ECig VT zostanie oszacowana po 180-210 minutach po rozpoczęciu infuzji (55-85 minut po prowokacji). Wcześniejsze wstępne dane wskazują, że jest to wystarczający czas na osiągnięcie nowego stanu ustalonego. Zajętość receptora i VND zostaną oszacowane przy użyciu metody wykresu Lassena.