Forstå faktorer, der påvirker elektronisk cigaret nikotinlevering gennem PET-billeddannelse af beta-2 nikotiniske acetylcholinreceptorer

C.2 Emnets inklusion og vurderinger Overordnet undersøgelsesdesign: Ikke-EF-naive rygere eller e-cigaretbrugere (n=20) vil afholde sig fra tobaksrygning/nikotinprodukter i 5 dage før hver PET-scanning. I en randomiseret rækkefølge (modbalanceret), efter baseline kvantificering af receptortilgængelighed, vil forsøgspersoner blive scannet, mens de bruger en EC: (1) "JUUL" 5%, et almindeligt kommercielt tilgængeligt umodificeret nikotinsalt EC, og (2) JUUL 3%, et produkt med lavere nikotinstyrke. En tredje valgfri scanning, hvor forsøgspersoner ryger en cigaret, kan udføres, men er ikke påkrævet. Under scanning vil forsøgspersoner gennemgå arterielle nikotinniveaumålinger i blodet efter EC-brug, og målinger af nikotinabstinens, trang og lægemiddeleffekter vil blive målt. 5-7 dages rygeafholdenhed vil være påkrævet før hver PET-scanning for at sikre, at ingen resterende nikotin optager receptorer. Forsøgspersonerne vil gå tilbage til at ryge som sædvanligt efter første scanning i 2-3 uger før efterfølgende rygeabstinens/PET-scanning. Forsøgspersonerne vil blive forsynet med rygestopressourcer efter anmodning.

C.2.b Emner: Tyve ikke-EF-naive tobaksafhængige rygere eller e-cigaretbrugere vil blive rekrutteret til undersøgelsen. Alle forskningsemner vil blive rekrutteret under retningslinjer fra Yale University Institutional Review Board (Human Investigation Committee). Rygere vil blive rekrutteret fra samfundet via IRB-godkendt annoncering. Efter at have udfyldt informeret samtykke vil forsøgspersonerne have en psykiatrisk, fysisk og neurologisk undersøgelse, laboratorieprøver og et elektrokardiogram (EKG) (se C.2.c Kliniske vurderinger nedenfor). Dette betragtes som screeningsfasen. Forsøgspersoner vil blive udelukket for større medicinsk, neurologisk eller psykiatrisk sygdom, unormale laboratorieundersøgelser eller kontraindikation til PET- eller MR-billeddannelse. En urinmedicinsk screening og graviditetstest udføres ved screening og forud for hver billeddiagnostiksession, og deltagere udelukkes for en positiv test. Detaljerede inklusions-/udelukkelseskriterier kan findes i afsnittet Beskyttelse af menneskelige emner. Alle kvinder skal have en negativ uringraviditetstest, og alle forsøgspersoner skal have en negativ lægemiddeltoksikologisk test for urin før administration af radiotracer.

C.2.c Kliniske vurderinger: Et standardiseret batteri vil blive administreret til alle forsøgspersoner ved indtagelse, herunder sundhedsspørgeskema, SCID, vurderinger af demografi, målinger af tobaksbrug, alkohol- og stofbrug, familiehistorie med rygning, humør (PROMIS korte former for depression, angst og vrede), Center for Epidemiologiske Studier Depression Scale), angst (State Trait Anxiety Inventory), impulsivitet (Brief - Barratt Impulsivity Scale, rygeafhængighed (PROMIS nikotinafhængighedsskala), rygetrang (Tiffany QSU) og medabstinenser (Minnesota Nicotine Abstinensskala). Stemnings- og rygevurderinger vil blive gentaget på hver scanning dag før og efter udfordring. Produktets smag, trang og Drug Effects Questionnaire (DEQ) vil blive vurderet på en subjektiv skala (0-100, lav-høj) umiddelbart efter brug af produktet. DEQ'en vil måle akutte effekter bestående af syv punkter: lægemiddelstyrke, høj, følelse af stimuleret, gode effekter, dårlige effekter, ønske om flere stoffer og stoffet lide.

Baseline og efter hver PET-scanning/e-cig-udfordring:

• Sundhedsspørgeskema
• PROMIS Dyspnø Sværhedsgrad Item Pool
• PROMIS Dyspnø-egenskaber
• PROMIS Træthed Kort Form
• Funktionel vurdering af kronisk sygdomsterapi (FACIT) Hosteemne
• Sundhedsspørgeskemaet med titlen 'vurdering af helbredsproblemer' (og leveres som en vedhæftet fil via en kommentar i IRES) vil blive tilføjet til protokollen og vil blive udfyldt ved indtagelse og før hver eksponering. Bemærk, at potentielle forsøgspersoner med kroniske symptomer, der ville forstyrre overvågningen af ​​vaping-komplikationer, ikke vil blive tilmeldt.

Positive fund af en ændring i symptom eller enkelt alvorligt symptom vil udløse klinisk henvisning til en behandlende læge eller skadestuen.

C.2.d Beredskabshåndtering: Alle rygere/e-cigaretbrugere vil blive hjulpet til at forblive afholdende i 5- 7 dage før hver PET-scanning med meget vellykkede beredskabshåndteringsteknikker, som tidligere er blevet brugt flittigt i laboratoriet. Forsøgspersonerne vil vende tilbage til at bruge rygning som normalt efter den første PET-scanning og gentage rygeafholdenhed før den næste PET-scanning. Denne teknik har tidligere haft succes med at studere nikotinbelægning af receptorer efter flere udfordringer ved at rekruttere rygere, som ikke søger behandling. Forsøgspersoner vil blive mødt dagligt i løbet af abstinensen, yde støtte og opnå CO- og urin-cotinin-niveauer for at sikre rygeabstinens. Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at afholde sig fra tobaksrygning (2 på hinanden følgende dage uden et fald i urinens cotininniveauer eller en pludselig stigning i urinens cotinin- eller CO-niveauer), vil blive trukket tilbage fra undersøgelsen.

C.2.e - MR/kognitiv test Forsøgspersoner vil blive bedt om at gå til MRRC på The Anlyan Center for Medical Research & Education (TAC, 300 Cedar Street) for at få en MR-scanning (Magnetic Resonance Imaging) af deres hjerne. Formålet med MR-scanningen er at hjælpe os med at identificere de forskellige områder af deres hjerne på PET-scanningerne.

MR-scanningen er en rutinemæssig måde at få billeder af kroppens indre. Forsøgspersoner vil blive spurgt, om de bærer metalgenstande, før de bevæger sig mod MR-systemet. Disse genstande vil blive holdt for dem i et aflåst skab i MR-centret for at undgå, at disse genstande flyver mod magneten, når de nærmer sig den. De vil også blive bedt om at gå gennem en metaldetektor. De vil blive bedt om at ligge stille i MR-scanneren i cirka 30 minutter. Scanneren ligner en dyb tunnel. De vil være inde i tunnelen fra hoved til knæ. De vil ikke kunne se ud af det, men de vil kunne høre os og blive hørt, hvis de vil sige noget. De vil høre en trommestøj, når kameraet tager billeder af deres hjerne. Hvis de føler sig utilpas under scanningen, vil scanningen blive afsluttet når som helst, de ønsker det. Men hvis de ikke kan gennemføre MR-scanningen, vil de ikke være i stand til at deltage i flere af disse undersøgelser.

To sessioner med test af deres hukommelse, opmærksomhed og koncentration kan finde sted. Dette vil tage cirka 1 time i alt. De vil få en pause mellem disse sessioner. Dette kan finde sted samme dag som MR-scanningen, eller en anden dag før PET-scanning, hvis det fungerer bedre med deres og personalets tidsplan.

Under dette besøg kan de spille et computerspil kaldet Face Game. Målet med Face Game er at vinde så mange penge som muligt. De kan tjene penge ved hurtigt og korrekt at trykke på en af ​​to taster på tastaturet, hver gang de ser et ansigt på skærmen. De vil trykke på den ene tast, hvis de synes, at munden i ansigtet er lang, og den anden, hvis de synes, den er kort.

Cold Pressor Opgave Forsøgspersoner kan også blive bedt om at deltage i Cold Pressor opgaven under undersøgelsen for at teste kroppens fysiologiske reaktion på koldt vand. De bliver bedt om at dyppe din hånd i en spand iskoldt vand, der holdes på 0-4°C. De vil blive bedt om at løfte den anden hånd, når de begynder at føle smerte, og at fjerne hånden fra vandet, når de ikke længere kan tåle smerten. Mens deres hånd er nedsænket i vand, vil de også blive bedt om at vurdere deres smerte på en skala fra 0-100, og deres hjertefrekvens og blodtryk vil blive overvåget.

Impulsivitet Emner kan blive bedt om at spille et spil, hvor de vil bruge en computermus til at klikke på en ballonpumpe, der puster en ballon op på skærmen. Målet med opgaven er at få det størst mulige beløb af pengene, samtidig med at man undgår balloneksplosioner. Denne vurdering tester deres impulsivitet. De kan også blive bedt om at spille dette spil på dagen for deres PET-scanning.

C.3. PET-billeddannelsesprocedurer PET-procedurer vil blive udført på Yale University PET Center. Kvindelige forsøgspersoner vil blive givet en uringraviditetstest før påbegyndelse af eventuelle billeddiagnostiske procedurer. Hvis testen er positiv, vil scanningerne blive annulleret. Forsøgspersonerne vil modtage minimum 2 og maksimalt 3 PET-scanninger. Den 3. scanning er valgfri.

PET-scanninger: Forud for PET-scanningerne vil der blive erhvervet en T1-vægtet MRI for alle forsøgspersoner på et 3.0 Tesla Siemens Trio-kamera for at udelukke eventuelle hjerneabnormiteter og til anatomisk reference i billedanalysen.

PET-scanninger erhverves, når forsøgspersoner ligger ryglænet på scannersengen. Venøse katetre vil blive brugt til intravenøs administration af radiotraceren og muligvis til yderligere venøs blodprøvetagning. Et radialt arteriekateter vil blive indsat af en erfaren læge før PET-scanningen for at udtage arterielle blodprøver til metabolitanalyse og til bestemmelse af fraktionen af ​​plasmaradioaktivitet ubundet til protein.

Infusion af radiotraceren tager 210 minutter (3,5 timer). Forsøgspersoner vil blive scannet i 2 timer (startende 90 minutter efter påbegyndelse af radiotracerinfusion).

[18F]NCFHEB vil blive syntetiseret og administreret på PET-scanningsdage som en bolus plus konstant infusion med en Kbol på 360 minutter over 3,5 timer. PET-data vil blive indhentet på MCT. En 6-minutters transmissionsscanning vil blive erhvervet i begyndelsen eller slutningen af ​​hver PET-scanning for at korrigere for dæmpning. Arterielle blodprøver vil blive taget for at opnå en metabolit-korrigeret [18F]NCFHEB input funktion. Baseline receptortilgængelighed vil blive målt 90-120 minutter efter radiotracerinfusion. Derefter vil forsøgspersonerne starte en udfordring (NIDA EC eller JUUL EC, modvægtet rækkefølge) ved 125 minutter i 5 minutter i scanneren. Derefter vil post nikotinscanning fortsætte indtil slutningen af ​​4 timers infusion. Vitale tegn (blodtryk, puls, respiration) og EKG'er vil blive opnået før og efter radiotracer administration. De samme procedurer vil følge for den 2. PET-scanning.

Brug af EC: Forsøgspersonerne vil modtage 2 forskellige scanninger og puste et af to EC-produkter (i tilfældig rækkefølge, udlignet): "JUUL" 5% (50 mg/ml), et almindeligt kommercielt tilgængeligt umodificeret nikotinsalt EC, og (2 ) JUUL 3% (30 mg/ml), et produkt med lavere nikotinstyrke. Kun tobakssmag vil blive brugt. En træningssession for at gøre rygere bekendt med det EC-produkt, der anvendes i undersøgelsen, vil blive gennemført ved en aftale forud for PET-scanningerne. Forsøgspersoner vil blive rådet til at tage længere og langsommere sug fra EC (mindst 3-4 sekunder) sammenlignet med at puste en cigaret. Under hver scanning vil forsøgspersoner blive instrueret i at puste på EC i op til 5 minutter. Alle brugere vil blive observeret direkte under EC-brug for at sikre, at de ikke har nogen problemer med at betjene enheden. Hvis det er tilgængeligt, kan et mundstykke til måling af pusttopografi bruges som tidligere beskrevet.

Brug af almindelig cigaret: En tredje PET-scanning med en almindelig cigaret kan tilbydes til cigaretrygere, men er ikke påkrævet for at gennemføre undersøgelsen.

Blodprøver: På PET-scanningsdage vil arterielle blodprøver blive indsamlet før indgivelse af radiotracer og på flere tidspunkter (t = 0, 0,3, 1, 3, 5, 10, 20, 30, 60, 90 minutter efter provokation) efter EC/cigaretbrug til at bestemme nikotinkoncentrationer i blodet, som vil blive analyseret ved hjælp af væskekromatografi tandem-massespektrometri med deutererede interne standarder.47 Disse data vil blive brugt til at beregne farmakokinetiske mønstre for nikotinlevering under hver tilstand (Cmax, Tmax og AUC for nikotin).

Billedanalyse og resultatmål: Liste-mode PET-data vil blive rekonstrueret med OSEM med indbyggede korrektioner for dæmpning, normalisering, scatter, tilfældige, dødtid og motivbevægelse.53,54 Efter billedrekonstruktion vil et summeret billede blive registreret til forsøgspersonens MR. Regioner af interesse (ROI'er) vil blive anatomisk defineret ved hjælp af en skabelon [Anatomical Automatic Labeling (AAL)] coregistreret til forsøgspersonens MR-billede. ROI'er, der bruges til beregning af receptorbelægning, vil være: cerebellum, frontal, parietal, temporale og occipitale cortex, caudat, putamen, hippocampus og amygdala. Disse regioner er valgt, fordi de tidligere er blevet undersøgt i β2*-nAChR-undersøgelser, har signifikant tæthed i den menneskelige hjerne og er relevante for nikotins trang og abstinensegenskaber. Thalamus vil ikke blive inkluderet, fordi der ikke opnås ligevægt i denne region med bolusinfusionsparadigmet. Distributionsvolumenet VT vil blive estimeret ved hjælp af ligevægtsforholdet mellem total radioaktivitetskoncentration i væv og forældrekoncentration i arterielt plasma. Baseline VT vil blive estimeret fra 90-120 minutter efter infusionsstart, tidligere vist at etablere god ligevægt i hjernen. Post-ECig VT vil blive estimeret fra 180-210 minutter efter infusionsstart (55-85 minutter efter challenge). Forudgående foreløbige data viser, at dette er tilstrækkelig lang tid til, at en ny steady state kan opnås. Receptorbelægning og VND vil blive estimeret ved hjælp af Lassen plot-tilgangen.