再発小細胞肺がん患者におけるデュルバルマブ（MEDI4736）とAZD6738の併用療法 (SUKSES-N4)

包含基準:

1. 研究特有の手順の前に十分なインフォームドコンセントを提供すること。
2. 対象者は18歳以上である必要があります。
3. 体重 > 30kg

4. 一次治療中または一次治療後に進行した小細胞肺がん。

   1. 第一選択レジメンにはプラチナベースのレジメンが含まれている必要があり、治療における放射線学的および/または臨床的進行が文書化されている必要があります。 被験者は、プラチナダブレット化学療法とは別に、組み合わせて、または連続して受けられる可能性のある以前の免疫療法を受けてはなりません。
   2. -第一選択の化学療法に抵抗性である、または第一選択の化学療法の最後の投与から6か月以内に再発した
   3. 被験者が過敏性再発（一次化学療法の最後の投与から6か月以上再発）に該当する場合、治験参加前に二次治療を受けるべきである。
5. 被験者は、治療および計画された訪問および検査を受けることを含む、研究期間中、プロトコルに従う意思があり、従うことができる。
6. ECOG パフォーマンス ステータス 0-1
7. 被験者は、提案された初回投与日から3か月以上の余命を持っていなければなりません。

8. 被験者は、以下に定義されているように、治験治療の投与前28日以内に測定された正常な臓器および骨髄機能を有していなければなりません。

   1. ヘモグロビン ≥ 9.0g/dL
   2. 白血球(WBC) ≥ 3 x 109/L
   3. 血小板数 ≥ 100 x 109/L
   4. 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
   5. 総ビリルビン ≤ 1.5 x 制度上の正常上限値 (ULN)
   6. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ(SGOT)) / アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(SGPT)) ≤ 2.5 x 制度上の正常上限値 ただし肝転移が存在しない場合、≤ 5x でなければならないULN
   7. 被験者は、血清クレアチニン（CR）が研究機関の通常の上限値の1.5倍以下であるか、コッククロフト・ゴールト式を使用して推定されたクレアチニンクリアランスが45 mL/分以上である必要があります。
9. ベースラインでの画像検査または身体検査によってベースラインで正確に評価でき、繰り返しの評価に適した、少なくとも 1 つの測定可能な病変。

10. 閉経後、または妊娠の可能性のある女性の非妊娠状態の証拠：スクリーニング時に尿または血清の妊娠検査検査が陰性であり、各周期の 1 日目に治療前に確認される 閉経後は次のように定義されます。

    1. 外因性ホルモン治療の中止後、1年以上無月経が続いている
    2. 50歳未満の女性の閉経後の範囲における黄体形成ホルモン(LH)および卵胞刺激ホルモン(FSH)レベル
    3. 最終月経が1年以上前に行われた放射線誘発卵巣摘出術
    4. 最後の月経から1年以上の間隔がある化学療法誘発性閉経 外科的不妊手術（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）
11. 性的に活動的で妊娠の可能性のある男性被験者とそのパートナーは、治験治療を受けている期間中および治験薬の最後の投与後6か月間、許容される方法として2つの非常に効果的な避妊法を組み合わせて使用​​することに同意しなければなりません( s) パートナーの妊娠を防ぐため。
12. 遺伝子研究に対するインフォームド・コンセントの提供。 被験者が遺伝子研究への参加を拒否した場合でも、被験者に対するペナルティや利益の損失はありません。

除外基準:

1. 現在の研究への以前の登録。
2. 小細胞肺がんに対する化学療法歴が2つ以上ある（ただし、免疫療法は化学療法歴に含まれない）。
3. 二次原発がんを患う対象者。ただし、適切に治療された非黒色腫皮膚がん、治癒治療を受けた子宮頸部上皮内がん、または治癒治療を受け、2年以上疾患の証拠がないその他の固形腫瘍を除く。
4. -登録前の過去14日間（または使用される薬剤の定義された特性に応じてそれより長い期間）の治験薬による治療。
5. -治験治療前の最後の投与から3週間以内（または使用される薬剤の定義された特性に応じてより長い期間）に全身化学療法または放射線療法（緩和的理由を除く）を受けている被験者。 被験者は、治療の少なくとも4週間前に開始されている限り、骨転移に対して安定した用量のビスホスホネートまたはデノスマブを研究前および研究中に投与することができます。
6. シトクロムP450 3A4(CYP3A4)またはP-糖タンパク質(P-gp)活性を著しく調節する併用薬、ハーブサプリメントおよび/または食品を摂取している、または摂取したことがある(休薬期間は2週間、ただしセントジョーンズワートの場合は3週間)。 これらには、一般的なアゾール系抗真菌薬、マクロライド系抗生物質、その他の薬剤が含まれることに注意してください。
7. ATR阻害剤への以前の曝露。
8. 難治性の悪心および嘔吐、慢性胃腸疾患または以前の重大な腸切除術により、AZD6738の十分な吸収を妨げる臨床的に重大な後遺症を伴う患者

9. -デュルバルマブの初回投与前の14日以内に免疫抑制剤を現在または以前に使用している。 以下はこの基準の例外です。

   1. 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（例、関節内注射）
   2. 10mg/日のプレドニゾンまたはその同等物を超えない生理学的用量での全身性コルチコステロイド
   3. 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）
10. -治験製品の初回投与前の30日以内に弱毒生ワクチンを受領している。 注: 被験者は、登録されている場合、治験薬の投与中および治験薬の最後の投与後 180 日以内は生ワクチンを受けるべきではありません。

11. 脱毛症、白斑、および包含基準（CTCAE 5.0）で定義された検査値を除く、以前の抗がん療法による未解決の毒性NCI CTCAEグレード≧​​2

    1. グレード 2 以上の神経障害のある被験者は、治験担当医師と相談した後、ケースバイケースで評価されます。
    2. デュルバルマブによる治療によって悪化すると合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する被験者は、治験担当医師と相談した後にのみ含めることができる。
12. -登録前4週間以内の腸閉塞またはCTCAE 5.0グレード3またはグレード4の上部消化管出血。
13. 血尿: 顕微鏡検査またはディップスティックで +++
14. INR ≥ 1.5、または肝合成機能障害のその他の証拠

15. 被験者は以下の心臓の基準のいずれかを持っています:

    1. Fridericia の補正を使用して 3 つの心電図 (ECG) から計算された心拍数 (QTc) ≥ 470ms に対して補正された平均 QT 間隔。
    2. 安静時心電図のリズム、伝導または形態における臨床的に重要な異常、例えば、完全な左脚ブロック、第3度心臓ブロック、第2度心臓ブロック、第1度心臓ブロック。
    3. QTc延長のリスクや不整脈事象のリスクを高める要因（心不全、低カリウム血症、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、または40歳未満の原因不明の突然死、またはQT間隔を延長することが知られている併用薬） 。
    4. 高血圧がコントロールされていない場合、薬物療法にもかかわらず血圧 (BP) が 150/95mmHg 以上である。
    5. 不安定な心房細動または安静時の心電図で心室心拍数が 100bpm を超える不安定な心臓不整脈。
    6. 症候性心不全 - ニューヨーク心臓協会グレード II からグレード IV。
    7. 以前または現在の心筋症。
    8. 重度の心臓弁膜症。
    9. スクリーニング前6か月以内の制御不能な狭心症（医学的治療にもかかわらずカナダ心臓血管学会グレードIIからグレードIV）または急性冠症候群。
    10. 脳灌流障害のリスクのある被験者（例：20mmHgを超える血圧低下を含む頸動脈狭窄性低血圧）
16. 妊娠中、授乳中、または出産中の女性対象、またはスクリーニングからデュルバルマブ単独療法の最終投与後90日まで効果的な避妊を採用する意思のない生殖能力のある男性または女性対象。
17. 進行中または活動性の感染症、症候性のうつ性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、不整脈、間質性肺疾患、下痢を伴う重篤な慢性胃腸疾患、または精神疾患を含むがこれらに限定されない、重度または制御不能な併発疾患の証拠/研究要件の遵守を制限したり、有害事象を引き起こすリスクを大幅に高めたり、被験者が書面によるインフォームドコンセントを与える能力を損なったりする社会的状況。
18. 同種臓器移植の病歴。
19. 結核（病歴、身体検査およびX線検査所見を含む臨床評価、および地域の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知のHBV表面抗原（HBsAg）陽性結果）、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（ HIV 1/2 抗体陽性）。 過去または回復したHBV感染症（抗体[抗HBc]を有し、HBs抗原が存在しないものとして定義される）を有する被験者が適格である。 C型肝炎(HCV)抗体陽性の被験者は、重合連鎖反応がHCV RNA陰性である場合にのみ適格となります。
20. -治験薬または治験薬の賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症。
21. 神経学的に安定した治療済みの脳転移以外の既知の中枢神経系（CNS）疾患 - 治療後少なくとも2週間、進行または出血の証拠がない転移として定義されます。
22. -治験治療開始から28日以内の大規模な外科的処置、または7日以内の軽度の外科的処置
23. 活動性または以前に記録された自己免疫疾患または炎症性疾患の病歴（炎症性腸疾患、憩室炎（憩室症を除く）、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎を含む） 、など]）。

以下はこの基準の例外です。

1. 白斑または脱毛症のある者
2. ホルモン補充により安定した甲状腺機能低下症（橋本症候群後など）の被験者
3. 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
4. 過去5年間に活動性疾患のない被験者も含めることができますが、これは治験医師との相談があった場合に限ります。
5. 食事のみでコントロールされている心臓病患者