Durvalumab(MEDI4736) og AZD6738 kombinasjonsterapi hos pasienter med residiverende småcellet lungekreft (SUKSES-N4)

Inklusjonskriterier:

1. Utlevering av fullt informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
2. Forsøkspersonene må være ≥ 18 år gamle.
3. Kroppsvekt > 30 kg

4. Småcellet lungekreft som har utviklet seg under eller etter førstelinjebehandling.

   1. 1. linje regimet må ha inneholdt platinabasert regime og må ha dokumentert radiologisk og/eller klinisk progresjon ved behandling. Forsøkspersonene må ikke eksponeres for tidligere immunterapi som kunne vært mottatt separat, i kombinasjon eller i sekvens med platina-dobbelt kjemoterapi.
   2. Refraktær mot førstelinjekjemoterapi eller tilbakefall innen 6 måneder siden siste dose førstelinjekjemoterapi
   3. Hvis forsøkspersonen tilsvarer sensitivt tilbakefall (tilbakefall mer enn 6 måneder siden siste dose av førstelinjekjemoterapi), bør (s) han få andrelinjebehandling før studiestart.
5. Forsøkspersonene er villige og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser.
6. ECOG ytelsesstatus 0-1
7. Pasienter må ha en forventet levealder ≥ 3 måneder fra foreslått første dosedato.

8. Forsøkspersonene må ha normal organ- og benmargsfunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

   1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
   2. Hvite blodlegemer (WBC) ≥ 3 x 109/L
   3. Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
   4. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   5. Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
   6. Aspartataminotransferase(AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase (SGOT)) / alaninaminotransferase(ALT) (serumglutaminpyruvattransaminase(SGPT)) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være 5x ULN
   7. Forsøkspersonene må ha serumkreatinin (CR) ≤1,5 ​​ganger normal øvre grense for studieinstitusjonen eller kreatininclearance beregnet ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen på ≥ 45 mL/min.
9. Minst én målbar lesjon som kan vurderes nøyaktig ved baseline ved bildediagnostikk eller fysisk undersøkelse ved baseline og er egnet for gjentatt vurdering.

10. Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest ved screening og bekreftet før behandling på dag 1 i hver syklus. Postmenopausal er definert som:

    1. Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
    2. Luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer i postmenopausal området for kvinner under 50 år
    3. Strålingsindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden
    4. Kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi
11. Mannlige forsøkspersoner og deres partnere, som er seksuelt aktive og i fertil alder, må godta bruken av to svært effektive former for prevensjon i kombinasjon for akseptable metoder, gjennom hele perioden med studiebehandling og i 6 måneder etter siste dose av forsøksproduktet ( s) for å forhindre graviditet hos en partner.
12. Utlevering av informert samtykke til genetisk forskning. Hvis en forsøksperson avslår å delta i den genetiske forskningen, vil det ikke være noen straff eller tap av nytte for forsøkspersonen.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere påmelding i denne studien.
2. Mer enn to tidligere kjemoterapiregimer for behandling av småcellet lungekreft (Imidlertid regnes ikke immunterapi med det tidligere kjemoterapiregimet.)
3. Personer med andre primære kreft, unntatt: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ kreft i livmorhalsen, eller andre solide svulster kurativt behandlet uten tegn på sykdom i > 2 år.
4. Behandling med et hvilket som helst undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 14 dagene før registreringen (eller en lengre periode avhengig av de definerte egenskapene til midlene som brukes).
5. Personer som får systemisk kjemoterapi eller strålebehandling (unntatt av palliative årsaker) innen 3 uker fra siste dose før studiebehandlingen (eller en lengre periode avhengig av de definerte egenskapene til midlene som brukes). Pasienten kan få en stabil dose bisfosfonater eller denosumab for benmetastaser, før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling.
6. Mottar, eller har mottatt, samtidige medisiner, urtetilskudd og/eller matvarer som signifikant modulerer cytokrom P450 3A4(CYP3A4) eller P-glykoprotein(P-gp) aktivitet (utvaskingsperioder på 2 uker, men 3 uker for johannesurt). Merk at disse inkluderer vanlige azol-soppdrepende midler, makrolidantibiotika og andre medisiner.
7. Tidligere eksponering for en ATR-hemmer.
8. Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer eller tidligere betydelig tarmreseksjon, med klinisk signifikante følgetilstander som vil utelukke tilstrekkelig absorpsjon av AZD6738

9. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   1. Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
   2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
   3. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
10. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av forsøksproduktet. Merk: Forsøkspersoner, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine mens de får undersøkelsesprodukt og inntil 180 dager etter siste dose av undersøkelsesproduktet.

11. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE grad≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitilgo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene (CTCAE 5.0)

    1. Emner med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
    2. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret ved behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.
12. Intestinal obstruksjon eller CTCAE 5.0 grad 3 eller grad 4 øvre GI blødning innen 4 uker før innmeldingen.
13. Hematuri: +++ på mikroskopi eller peilepinne
14. INR ≥ 1,5 eller andre tegn på nedsatt leversyntesefunksjon

15. Personen har ett av følgende hjertekriterier:

    1. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥ 470ms beregnet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Fridericias korreksjon.
    2. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi til hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, førstegrads hjerteblokk.
    3. Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år eller annen samtidig medisin som er kjent for å forlenge QT-intervallet .
    4. Ukontrollert hypertensjon-blodtrykk (BP) ≥ 150/95 mmHg til tross for medisinsk behandling.
    5. Ustabil atrieflimmer eller ustabil hjertearytmi med ventrikkelfrekvens > 100 bpm på et EKG i hvile.
    6. Symptomatisk hjertesvikt - New York Heart Association Grade II til Grade IV.
    7. Tidligere eller nåværende kardiomyopati.
    8. Alvorlig hjerteklaffsykdom.
    9. Ukontrollert angina (Canadian Cardiovascular Society grad II til grad IV til tross for medisinsk behandling) eller akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før screening.
    10. Personer med risiko for hjerneperfusjonsproblemer (f.eks. carotisstenose hypotensjon, inkludert blodtrykksfall på > 20 mm Hg)
16. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide eller ammer eller føder eller mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi.
17. Ethvert bevis på alvorlig eller ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk sykdom. sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
18. Historie om allogen organtransplantasjon.
19. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C eller humant immunsviktvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Personer med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som antistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Personer som er positive for hepatitt C(HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerkjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.
20. Kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
21. Kjent sykdommer i sentralnervesystemet (CNS) annet enn nevrologisk stabile, behandlede hjernemetastaser - definert som metastaser uten tegn på progresjon eller blødning i minst 2 uker etter behandling.
22. Større kirurgiske inngrep ≤ 28 dager etter start av studiebehandling, eller mindre kirurgiske prosedyrer ≤ 7 dager
23. Anamnese med aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erytematose, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves sykdom, reumatoid artritt, hypofysisk artritt, , etc]).

Følgende er unntak fra dette kriteriet:

1. Personer med vitiligo eller alopecia
2. Personer med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
3. Enhver kronisk hudlidelse som ikke krever systemisk behandling
4. Forsøkspersoner uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter samråd med studielegen
5. Personer med hjertesykdom kontrollert av diett alene