Durwalumab (MEDI4736) i AZD6738 Terapia skojarzona u pacjentów z nawrotowym drobnokomórkowym rakiem płuca (SUKSES-N4)

Kryteria przyjęcia:

1. Zapewnienie w pełni świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem.
2. Uczestnicy muszą mieć ukończone 18 lat.
3. Masa ciała > 30 kg

4. Drobnokomórkowy rak płuc, który rozwinął się w trakcie lub po leczeniu pierwszego rzutu.

   1. Schemat pierwszego rzutu musi zawierać schemat oparty na platynie i musi mieć udokumentowaną radiologiczną i/lub kliniczną progresję leczenia. Pacjenci nie mogą być narażeni na wcześniejszą immunoterapię, która mogłaby być otrzymana oddzielnie, w połączeniu lub sekwencyjnie z chemioterapią z dubletem platyny.
   2. Oporny na chemioterapię pierwszego rzutu lub nawrót w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki chemioterapii pierwszego rzutu
   3. Jeśli pacjent odpowiada wrażliwemu nawrotowi (nawrót ponad 6 miesięcy od ostatniej dawki chemioterapii pierwszego rzutu), powinien otrzymać leczenie drugiego rzutu przed włączeniem do badania.
5. Pacjenci są chętni i zdolni do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań.
6. Stan wydajności ECOG 0-1
7. Oczekiwana długość życia uczestników musi wynosić ≥ 3 miesiące od proponowanej daty podania pierwszej dawki.

8. Osoby badane muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

   1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
   2. Białe krwinki (WBC) ≥ 3 x 109/l
   3. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
   4. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   5. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
   6. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy) ≤ 2,5 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku musi wynosić ≤ 5 x ULN
   7. Pacjenci muszą mieć stężenie kreatyniny w surowicy (CR) ≤1,5-krotności górnej granicy normy w instytucji badawczej lub klirens kreatyniny oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta wynoszący ≥ 45 ml/min
9. Co najmniej jedna mierzalna zmiana, którą można dokładnie ocenić na początku badania obrazowego lub fizykalnego na początku badania i która nadaje się do ponownej oceny.

10. Postmenopauza lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy podczas badania przesiewowego i potwierdzony przed leczeniem w 1. dniu każdego cyklu Postmenopauza jest zdefiniowana jako:

    1. Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej
    2. Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
    3. Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
    4. Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą >1 roku od chirurgicznej sterylizacji ostatniej miesiączki (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
11. Mężczyźni i ich partnerzy, którzy są aktywni seksualnie i mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie kombinacji dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji w ramach dopuszczalnych metod przez cały okres przyjmowania badanego leku i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu ( s) w celu zapobieżenia ciąży u partnera.
12. Zapewnienie świadomej zgody na badania genetyczne. Jeśli pacjent odmówi udziału w badaniach genetycznych, nie zostanie nałożona na niego żadna kara ani utrata korzyści.

Kryteria wyłączenia:

1. Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu.
2. Więcej niż dwa wcześniejsze schematy chemioterapii w leczeniu drobnokomórkowego raka płuca (Jednak immunoterapia nie jest wliczana do wcześniejszego schematu chemioterapii).
3. Pacjenci z drugim pierwotnym rakiem, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ lub innych guzów litych leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez > 2 lata.
4. Leczenie jakimkolwiek badanym produktem w ciągu ostatnich 14 dni przed włączeniem (lub dłuższy okres w zależności od określonych cech stosowanych środków).
5. Osoby otrzymujące jakąkolwiek systemową chemioterapię lub radioterapię (z wyjątkiem powodów paliatywnych) w ciągu 3 tygodni od ostatniej dawki przed badanym leczeniem (lub w dłuższym okresie, w zależności od zdefiniowanej charakterystyki zastosowanych środków). Osobnik może otrzymać stabilną dawkę bisfosfonianów lub denosumabu w przypadku przerzutów do kości przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem.
6. Przyjmowanie lub otrzymywanie jednocześnie leków, suplementów ziołowych i/lub pokarmów, które znacząco modulują aktywność cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) lub glikoproteiny P (P-gp) (okresy wymywania wynoszące 2 tygodnie, ale 3 tygodnie w przypadku ziela dziurawca). Należy pamiętać, że obejmują one powszechnie stosowane azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe i inne leki.
7. Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor ATR.
8. Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe lub wcześniejsza istotna resekcja jelita z klinicznie istotnymi następstwami uniemożliwiającymi odpowiednie wchłanianie AZD6738

9. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

   1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
   2. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
   3. Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja w tomografii komputerowej)
10. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas przyjmowania badanego produktu i do 180 dni po ostatniej dawce badanego produktu.

11. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia (CTCAE 5,0)

    1. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
    2. Osoby, u których nieodwracalna toksyczność, co do których nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem, mogą zostać włączone do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
12. Niedrożność jelit lub krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego wg CTCAE 5.0 stopnia 3 lub 4 w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
13. Krwiomocz: +++ w badaniu mikroskopowym lub paskowym
14. INR ≥ 1,5 lub inne dowody upośledzonej czynności syntezy wątrobowej

15. Podmiot ma jedno z następujących kryteriów kardiologicznych:

    1. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥ 470 ms obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) z zastosowaniem poprawki Fridericia.
    2. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia.
    3. Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. .
    4. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze — ciśnienie krwi (BP) ≥ 150/95 mmHg pomimo leczenia farmakologicznego.
    5. Niestabilne migotanie przedsionków lub niestabilna arytmia serca z częstością komór > 100 uderzeń na minutę w spoczynkowym EKG.
    6. Objawowa niewydolność serca – stopień II do IV według New York Heart Association.
    7. Wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia.
    8. Ciężka wada zastawkowa serca.
    9. Niekontrolowana dławica piersiowa (stopień II do IV wg Canadian Cardiovascular Society pomimo leczenia) lub ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
    10. Pacjenci z ryzykiem wystąpienia problemów z perfuzją mózgu (np. zwężenie tętnicy szyjnej, niedociśnienie, w tym spadek ciśnienia krwi o > 20 mm Hg)
16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety w wieku rozrodczym, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii.
17. Jakiekolwiek objawy ciężkiej lub niekontrolowanej choroby współistniejącej, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/ sytuacje społeczne, które ograniczałyby przestrzeganie wymogu badania, znacznie zwiększały ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub ograniczały zdolność osoby badanej do wyrażenia świadomej zgody na piśmie.
18. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
19. Aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako przeciwciało [anty-HBc] i brak HBsAg). Osoby z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimeryzacji jest ujemna na obecność RNA HCV.
20. Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
21. Znana choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN) inna niż stabilne neurologicznie, leczone przerzuty do mózgu – zdefiniowana jako przerzuty bez oznak progresji lub krwotoku przez co najmniej 2 tygodnie po leczeniu.
22. Duże zabiegi chirurgiczne ≤ 28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub drobne zabiegi chirurgiczne ≤ 7 dni
23. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit, zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka] itd.]).

Następujące wyjątki od tego kryterium:

1. Osoby z bielactwem lub łysieniem
2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
4. Osoby bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączone, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
5. Osoby z chorobą serca kontrolowaną samą dietą