Kombinationstherapie mit Durvalumab (MEDI4736) und AZD6738 bei Patienten mit rezidiviertem kleinzelligem Lungenkrebs (SUKSES-N4)

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer vollständig informierten Einwilligung vor allen studienspezifischen Verfahren.
2. Die Probanden müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
3. Körpergewicht > 30kg

4. Kleinzelliger Lungenkrebs, der während oder nach der Erstlinientherapie fortgeschritten ist.

   1. Die Erstlinientherapie muss eine platinbasierte Therapie enthalten und einen dokumentierten radiologischen und/oder klinischen Verlauf der Behandlung aufweisen. Die Probanden dürfen keiner vorherigen Immuntherapie ausgesetzt sein, die separat, in Kombination oder nacheinander mit einer Platin-Dublett-Chemotherapie hätte erhalten werden können.
   2. Refraktär gegenüber einer Erstlinien-Chemotherapie oder Rückfall innerhalb von 6 Monaten seit der letzten Dosis der Erstlinien-Chemotherapie
   3. Wenn der Proband einen empfindlichen Rückfall erleidet (Rückfall mehr als 6 Monate seit der letzten Dosis der Erstlinien-Chemotherapie), sollte er vor Studienbeginn eine Zweitlinienbehandlung erhalten.
5. Die Probanden sind bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung sowie geplanter Besuche und Untersuchungen.
6. ECOG-Leistungsstatus 0-1
7. Die Probanden müssen eine Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten ab dem vorgeschlagenen Datum der ersten Dosis haben.

8. Bei den Probanden muss innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion gemessen werden, wie unten definiert:

   1. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
   2. Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 3 x 109/L
   3. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
   4. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   6. Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT)) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall müssen sie ≤ 5x sein ULN
   7. Die Probanden müssen ein Serumkreatinin (CR) von ≤ dem 1,5-fachen der normalen Obergrenze der Studieneinrichtung oder eine anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung geschätzte Kreatinin-Clearance von ≥ 45 ml/min aufweisen
9. Mindestens eine messbare Läsion, die zu Studienbeginn durch Bildgebung oder körperliche Untersuchung genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung geeignet ist.

10. Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest beim Screening und bestätigt vor der Behandlung am ersten Tag jedes Zyklus. Postmenopausal ist definiert als:

    1. Amenorrhoe für 1 Jahr oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen
    2. Luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50
    3. Strahleninduzierte Oophorektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
    4. Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Abstand von mehr als einem Jahr seit der letzten chirurgischen Sterilisation der Menstruation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie).
11. Männliche Probanden und ihre Partner, die sexuell aktiv und im gebärfähigen Alter sind, müssen der Verwendung zweier hochwirksamer Formen der Empfängnisverhütung in Kombination mit akzeptablen Methoden während der gesamten Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zustimmen. s) um eine Schwangerschaft einer Partnerin zu verhindern.
12. Bereitstellung einer Einverständniserklärung zur Genforschung. Wenn ein Proband die Teilnahme an der Genforschung ablehnt, entstehen für den Probanden keine Strafen oder ein Vorteilsverlust.

Ausschlusskriterien:

1. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.
2. Mehr als zwei vorangegangene Chemotherapien zur Behandlung von kleinzelligem Lungenkrebs (Immuntherapie wird jedoch nicht zur vorherigen Chemotherapie gezählt.)
3. Probanden mit zweitem Primärkrebs, ausgenommen: adäquat behandelter Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Zervixkrebs oder andere solide Tumoren, die kurativ behandelt wurden und seit > 2 Jahren keine Anzeichen einer Erkrankung zeigten.
4. Behandlung mit einem Prüfpräparat während der letzten 14 Tage vor der Aufnahme (oder über einen längeren Zeitraum, abhängig von den definierten Eigenschaften der verwendeten Wirkstoffe).
5. Probanden, die innerhalb von 3 Wochen nach der letzten Dosis vor der Studienbehandlung (oder über einen längeren Zeitraum, abhängig von den definierten Eigenschaften der verwendeten Wirkstoffe) eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten. Der Proband kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Bisphosphonate oder Denosumab gegen Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurden.
6. Erhalt oder Einnahme von Begleitmedikamenten, pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln und/oder Nahrungsmitteln, die die Aktivität von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oder P-Glykoprotein (P-gp) signifikant modulieren (Auswaschperioden von 2 Wochen, bei Johanniskraut jedoch 3 Wochen). Beachten Sie, dass dazu gängige Azol-Antimykotika, Makrolid-Antibiotika und andere Medikamente gehören.
7. Vorherige Exposition gegenüber einem ATR-Inhibitor.
8. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen oder frühere erhebliche Darmresektionen mit klinisch signifikanten Folgen, die eine ausreichende Absorption von AZD6738 ausschließen würden

9. Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   1. Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
   2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten dürfen
   3. Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Prämedikation bei CT-Scans)
10. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats. Hinweis: Probanden sollten, sofern sie eingeschrieben sind, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie das Prüfpräparat erhalten und bis zu 180 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats.

11. Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitilgo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten (CTCAE 5,0)

    1. Probanden mit Neuropathie Grad ≥2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Studienarzt beurteilt.
    2. Personen mit irreversibler Toxizität, von deren Verschlimmerung durch die Behandlung mit Durvalumab vernünftigerweise nicht auszugehen ist, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
12. Darmverschluss oder CTCAE 5.0 Grad 3 oder Grad 4 Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
13. Hämaturie: +++ unter Mikroskop oder Teststreifen
14. INR ≥ 1,5 oder andere Hinweise auf eine beeinträchtigte Lebersynthesefunktion

15. Der Proband weist eines der folgenden Herzkriterien auf:

    1. Mittleres QT-Intervall, korrigiert um eine Herzfrequenz (QTc) ≥ 470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fridericia-Korrektur.
    2. Alle klinisch wichtigen Anomalien im Rhythmus, der Reizleitung oder der Morphologie des Ruhe-EKG, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, Herzblock ersten Grades.
    3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familiengeschichte eines Long-QT-Syndroms oder unerklärlicher plötzlicher Tod unter 40 Jahren oder jegliche Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert .
    4. Unkontrollierte Hypertonie – Blutdruck (BP) ≥ 150/95 mmHg trotz medikamentöser Therapie.
    5. Instabiles Vorhofflimmern oder instabile Herzrhythmusstörungen mit einer ventrikulären Frequenz > 100 Schlägen pro Minute im Ruhe-EKG.
    6. Symptomatische Herzinsuffizienz – Grad II bis IV der New York Heart Association.
    7. Frühere oder aktuelle Kardiomyopathie.
    8. Schwere Herzklappenerkrankung.
    9. Unkontrollierte Angina pectoris (Kanadische Herz-Kreislauf-Gesellschaft Grad II bis IV trotz medikamentöser Therapie) oder akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
    10. Personen mit einem Risiko für Durchblutungsstörungen des Gehirns (z. B. Karotisstenose, Hypotonie, einschließlich eines Blutdruckabfalls von > 20 mm Hg)
16. Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder gebären, oder männliche oder weibliche Probanden mit reproduktivem Potenzial, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
17. Jeglicher Hinweis auf eine schwere oder unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische konjektive Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/ soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
18. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
19. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntermaßen positives HBV-Oberflächenantigen(HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus( positive HIV-1/2-Antikörper). Teilnahmeberechtigt sind Personen mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg). Probanden mit positivem Hepatitis-C(HCV)-Antikörper sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerage-Kettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.
20. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
21. Bekannte Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS), außer neurologisch stabilen, behandelten Hirnmetastasen – definiert als Metastasen, die mindestens 2 Wochen nach der Behandlung keine Anzeichen einer Progression oder Blutung aufweisen.
22. Größere chirurgische Eingriffe ≤ 28 Tage nach Beginn der Studienbehandlung oder kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 7 Tage
23. Vorgeschichte aktiver oder zuvor dokumentierter Autoimmunerkrankungen oder entzündlicher Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen, Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis). , usw]).

Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

1. Personen mit Vitiligo oder Alopezie
2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach dem Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
3. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
4. Probanden ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
5. Personen mit Herzerkrankungen, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können