Durvalumabin (MEDI4736) ja AZD6738:n yhdistelmähoito uusiutuneilla pienisolukeuhkosyöpäpotilailla (SUKSES-N4)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Täysin tietoisen suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä.
2. Tutkittavien tulee olla vähintään 18-vuotiaita.
3. Kehon paino > 30 kg

4. Pienisoluinen keuhkosyöpä, joka on edennyt ensilinjan hoidon aikana tai sen jälkeen.

   1. Ensimmäisen linjan hoito-ohjelman on sisällettävä platinapohjainen hoito-ohjelma ja sen on oltava dokumentoitu radiologinen ja/tai kliininen eteneminen hoidon aikana. Potilaita ei saa altistaa aikaisemmalle immunoterapialle, joka olisi voitu saada erikseen, yhdistelmänä tai peräkkäin platinakaksoiskemoterapian kanssa.
   2. Ei kestä ensilinjan kemoterapiaa tai uusiutuu 6 kuukauden sisällä viimeisestä ensimmäisen linjan kemoterapiaannoksesta
   3. Jos koehenkilöllä on herkkä relapsi (relapsi yli 6 kuukautta viimeisestä ensimmäisen linjan kemoterapiaannoksesta), hänen tulee saada toisen linjan hoitoa ennen tutkimukseen osallistumista.
5. Koehenkilöt ovat halukkaita ja kykeneviä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten aikana.
6. ECOG-suorituskykytila ​​0-1
7. Potilaiden elinajanodote on oltava ≥ 3 kuukautta ehdotetusta ensimmäisestä annospäivästä.

8. Koehenkilöillä on oltava normaali elinten ja luuytimen toiminta mitattuna 28 päivän sisällä ennen alla määritellyn tutkimushoidon antamista:

   1. Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
   2. Valkosolut (WBC) ≥ 3 x 109/l
   3. Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l
   4. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   5. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
   6. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkahappotransaminaasi (SGOT)) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiinipyruvaattitransaminaasi (SGPT)) ≤ 2,5 x normaalin yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava ≤ 5x ULN
   7. Koehenkilöillä on oltava seerumin kreatiniini (CR) ≤ 1,5 kertaa tutkimuslaitoksen normaali yläraja tai kreatiniinipuhdistuma, joka on arvioitu käyttäen Cockcroft-Gault-yhtälöä ≥ 45 ml/min
9. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio, joka voidaan arvioida tarkasti lähtötilanteessa kuvantamisen tai fyysisen tutkimuksen perusteella ja joka soveltuu toistuvaan arviointiin.

10. Postmenopausaaliset tai todisteet lapsettomasta asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille: negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti seulonnassa ja varmistettu ennen hoitoa jokaisen syklin ensimmäisenä päivänä Vaihdevuosien jälkeinen vaihe määritellään seuraavasti:

    1. Amenorreaa vähintään 1 vuoden ajan eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
    2. Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla
    3. Säteilyn aiheuttama munanpoisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
    4. Kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet yli vuoden välein viimeisten kuukautisten kirurgisesta sterilisaatiosta (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdun poisto)
11. Miespuolisten koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia ja jotka voivat tulla raskaaksi, on suostuttava kahden erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön yhdessä hyväksyttävien menetelmien kanssa koko tutkimushoidon ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen ( s) estääkseen kumppanin raskauden.
12. Tietoon perustuvan suostumuksen antaminen geenitutkimukseen. Jos tutkittava kieltäytyy osallistumasta geenitutkimukseen, koehenkilölle ei aiheudu rangaistusta tai hyödyn menetystä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen.
2. Yli kaksi aikaisempaa kemoterapia-ohjelmaa pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon (immunoterapiaa ei kuitenkaan lasketa aikaisempaan kemoterapiaohjelmaan.)
3. Potilaat, joilla on toinen primaarinen syöpä, paitsi: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu kohdunkaulan in situ syöpä tai muut kiinteät kasvaimet, joita on hoidettu parantavasti ilman taudin merkkejä yli 2 vuoden ajan.
4. Hoito millä tahansa tutkimusvalmisteella viimeisten 14 päivän aikana ennen ilmoittautumista (tai pidemmän ajan riippuen käytettyjen aineiden määritellyistä ominaisuuksista).
5. Koehenkilöt, jotka saavat systeemistä kemoterapiaa tai sädehoitoa (paitsi lievittävistä syistä) 3 viikon kuluessa viimeisestä tutkimushoitoa edeltävästä annoksesta (tai pidemmän ajanjakson riippuen käytettyjen aineiden määritellyistä ominaisuuksista). Potilas voi saada vakaan annoksen bisfosfonaatteja tai denosumabia luumetastaaseihin ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa.
6. Saan tai olet saanut samanaikaisesti lääkkeitä, yrttilisiä ja/tai elintarvikkeita, jotka säätelevät merkittävästi sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) tai P-glykoproteiini (P-gp) aktiivisuutta (huuhtelujaksot 2 viikkoa, mutta mäkikuisman osalta 3 viikkoa). Huomaa, että näitä ovat yleiset atsoli-sienilääkkeet, makrolidiantibiootit ja muut lääkkeet.
7. Aiempi altistus ATR-estäjälle.
8. Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, jolla on kliinisesti merkittäviä seurauksia, jotka estävät AZD6738:n riittävän imeytymisen

9. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

   1. Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio)
   2. Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
   3. Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
10. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimustuotteen annosta. Huomautus: Jos koehenkilöt ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta, kun he saavat tutkimusvalmistetta ja enintään 180 päivää viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen.

11. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE luokka ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitilgoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja (CTCAE 5.0)

    1. Koehenkilöt, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
    2. Koehenkilöt, joilla on palautumaton toksisuus ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vain tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
12. Suolistotukos tai CTCAE 5.0, asteen 3 tai asteen 4 ylemmän GI-verenvuoto 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
13. Hematuria: +++ mikroskoopilla tai mittatikulla
14. INR ≥ 1,5 tai muita todisteita maksan synteesitoiminnan heikkenemisestä

15. Tutkittavalla on jokin seuraavista sydämen kriteereistä:

    1. Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeellä (QTc) ≥ 470 ms laskettuna 3 EKG:stä Friderician korjausta käyttäen.
    2. Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos, ensimmäisen asteen sydänkatkos.
    3. Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaille tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa .
    4. Hallitsematon hypertensio - verenpaine (BP) ≥ 150/95 mmHg lääkehoidosta huolimatta.
    5. Epästabiili eteisvärinä tai epästabiili sydämen rytmihäiriö, jonka kammiotaajuus on > 100 lyöntiä minuutissa EKG:ssä levossa.
    6. Oireinen sydämen vajaatoiminta - New York Heart Associationin aste II - Grade IV.
    7. Aikaisempi tai nykyinen kardiomyopatia.
    8. Vaikea sydänläppäsairaus.
    9. Hallitsematon angina (Canadian Cardiovascular Society Grade II - Grade IV lääkehoidosta huolimatta) tai akuutti sepelvaltimotauti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
    10. Potilaat, joilla on aivojen perfuusioongelmien riski (esim. kaulavaltimon ahtauma hypotensio, mukaan lukien verenpaineen lasku > 20 mm Hg)
16. Naispuoliset, raskaana olevat, imettävät tai raskaana olevat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispuoliset henkilöt, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen.
17. Kaikki todisteet vakavasta tai hallitsemattomasta rinnakkaissairaudesta, mukaan lukien, mutta niihin rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen konjestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakava krooninen maha-suolikanavan sairaus, johon liittyy ripuli, tai psykiatrinen sairaus/ sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisäävät merkittävästi AE-riskiä tai vaarantavat tutkittavan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
18. Allogeenisen elinsiirron historia.
19. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä paikallisen käytännön mukaiset tuberkuloositestit), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus positiivisia HIV 1/2 vasta-aineita). Potilaat, joilla on aiemmin ollut tai parantunut HBV-infektio (määritelty vasta-aineeksi [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttuminen), ovat kelvollisia. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C(HCV) -vasta-aineelle, ovat kelvollisia vain, jos polymerointiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:n suhteen.
20. Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.
21. Tunnettu keskushermostosairaus, muu kuin neurologisesti stabiilit, hoidetut aivometastaasit – määritelty metastaasiksi, jossa ei ole merkkejä etenemisestä tai verenvuodosta vähintään 2 viikkoon hoidon jälkeen.
22. Suuret kirurgiset toimenpiteet ≤ 28 päivää tutkimushoidon aloittamisesta tai pienet kirurgiset toimenpiteet ≤ 7 päivää
23. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus, divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosis, sarkoidoosin oireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiitin kanssa, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti , jne]).

Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

1. Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
2. Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), jotka ovat vakaat hormonikorvaushoidossa
3. Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
4. Koehenkilöt, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vasta kuultuaan tutkimuslääkäriä
5. Potilaat, joilla on pelkän ruokavalion avulla hallittu sydänsairaus