母乳マイクロバイオームとその生理活性成分に対する新型コロナウイルス感染症の影響

コロナウイルス感染症 (Covid-19) は、SARS-CoV-2 によって引き起こされる人類を脅かす新たな公衆衛生危機です。 2019 年末に中国の湖北省で発生しましたが、世界中の多くの国に広がりました (Wang et al., 2020)。 Covid-19患者では、呼吸器、肝臓、胃腸、神経系の合併症の重篤な症例と、最終的に死に至る複雑な臨床像が観察されます（Guo et al., 2020; Li et al., 2020）。 根底にある病態生理学的メカニズムは複雑かつ多因子的であり、炎症性/サイトカインストームを引き起こす免疫系の過剰反応として要約されています(Li et al., 2020)。

Covid-19は最初に肺に影響を及ぼして感染を引き起こしたが、最新のデータは、Covid-19に感染したヒト腸上皮細胞および糞便中のウイルスRNAを検出することによって胃腸系も影響を受けることを示した(Cheng et al., 2002; Wu et al., 2002)。 、2020）。 これは、腸内細菌叢と肺軸との関係によって引き起こされると考えられています。 研究では、腸内定着において優勢であるバクテロイデス属細菌とファーミキューテス属細菌が、肺でも優勢であることが実証されている（バクテロイデス属、ファーミキューテス属およびプロテオバクテリア）（Zhang et al., 2020）。 つまり、腸内細菌叢は肺疾患の原因となる一方、気道ウイルス感染も腸内細菌叢の混乱を引き起こすのです。 実際、多くの研究は、呼吸器感染症が腸内細菌叢の組成の変化と関連していることを示しています(Groves et al., 2020)。 ハイスループットの 16S rRNA アンプリコン配列およびショットガン メタゲノム配列解析により、入院した新型コロナウイルス感染症患者の腸内細菌腫に重大な変化があることが実証され、その関係が確認されました。 これらの変化は、感染症の急性期の胃腸疾患（例: 腹痛、吐き気、嘔吐、下痢）、有益な共生細菌の枯渇、日和見病原体の増加（例：細菌） 連鎖球菌、ロチア、放線菌）（Gu et al., 2020; Zuo et al., 2020）。 特に、最近の研究では、Covid-19患者は腸内細菌叢のバランス異常を起こしやすいこと、感染者は不規則な腸内細菌叢、さらには腸内細菌叢の腸内細菌叢の異常（微生物叢のバランスの崩壊）を示すという証拠が得られている（Gu et al., 2020） ;Zuo et al.、2020）。

腸内細菌叢は、宿主の多くの代謝および免疫機能において、つまり感染症と戦うための免疫システムの訓練と強化を含め、ウイルスの病原性定着に対する保護的な役割を果たしています（Fernandes et al., 2019）。 腸内細菌叢の構成を見ると、それは出生時から非常に動的であり、さまざまな環境要因によって形成されます（例：腸内細菌叢）。 食事、母乳プレバイオティクス/プロバイオティクス、薬物）は、さまざまな微生物宿主機能をもたらします（Koppel、Maini Rekdal、Balskus、2017; Weiss、Hennet、2017）。 人間の消化管 (GIS)、2000 年は 12 の異なる門に分類され、最も一般的な (90% 以上) プロテオバクテリア (グラム陰性菌)、ファーミクテス属 (グラム陽性)、放線菌 (グラム陽性)、およびバクテロイデス属 (グラム陰性) です。門。 原核生物ウイルスと真核生物ウイルスの両方からなるヒト腸管ウイルス腫は、すべての微生物成分と重要な情報を共有し、腸内コミュニティの構造と機能を形作ることによって人間の健康全体に影響を与える可能性があると考えられています（Cani、2018; Garmae​​va et al.、2019） ）。

母乳は、出生後の新生児の微生物定着の形成に最も影響を与える生理活性成分であり、人間の将来の健康に関する情報を提供します。 母乳は赤ちゃんにとって最良の栄養源であるだけでなく、分泌抗体、免疫細胞、抗菌タンパク質（ラクトフェリンやリゾチームなど）、サイトカイン、母乳オリゴ糖などの免疫成分が含まれていることが知られています。 2000 年代以前は、母乳は無菌であり、細菌の存在は汚染または感染を示していると考えられていました。 しかし、何人かの研究者は、母乳には妊娠以来細菌が定着しており、特に共生細菌が含まれていることを示しています。 ある研究では、母親の腸内定着において優勢であるプロテオバクテリア（グラム陰性）、ファーミクテス（グラム陽性）、放線菌（グラム陽性）およびバクテロイデス（グラム陰性）門が母乳中に含まれていることが判明しました。微生物、ファーミクテス、プロテオバクテリア、バクテロイデス、アクチノバクテリア。 この場合、母乳は母親の消化器系に由来することが証明されています（Ojo et al., 2018）。 さらに、同じ研究では、母親の腸、乳児の腸、母乳の中に同じ株を共有する細菌が存在し、母親の常在菌が母乳を介して乳児の腸に垂直感染することが示されました。

ヒトコロナウイルスは、エンベロープを持った陽性感受性の一本鎖 RNA ウイルスとして定義され、1965 年に初めて報告されました (Tyrrell および Bynoe、1965)。 ヒトに感染することが知られている株は 7 つ確認されています。 そのうちの 4 つの株 (アルファコロナウイルス 229E、NL63、OC43、およびベータコロナウイルス HKU1) は人間の体内に遍在しており、風邪を引き起こします。 妊婦、母子、乳児の健康に対するヒトコロナウイルスの影響については疑問があり、感染状況は明らかではありません。 妊娠により女性の免疫システムが変化し、感染症にかかりやすくなります。 しかし、現時点では、妊婦が一般人口と比較して、新型コロナウイルス感染症やその結果として重篤な病気にかかる可能性が高いという証拠はありません。 メカニズムは不明ですが、上記の 4 つの株 (229E) の 1 つが母親から乳児に垂直感染する可能性があるという限られた証拠があります (Gagneur et al., 2008)。 新生児の胃サンプル中にこのウイルス (229E) が存在することは、感染のメカニズムが母乳を介している可能性があることを示唆していますが、この研究では母乳を具体的に評価していませんでした (Gagneur et al., 2008)。

中国で報告された最初の症例報告では、Covid-19に感染した羊水、臍帯血、新生児の喉ぬぐい液、胎盤、膣液、母乳のサンプルにはウイルスが存在しなかったことが示唆されている(Johns et al, 2013)。 最新のデータによると、胎児への垂直感染はなく、これまでのところ、新型コロナウイルス感染症陽性の妊婦から生まれた新生児の臍帯血、鼻採取、妊婦の羊水や胎盤からはウイルスは検出されていない。 しかし、新型コロナウイルス感染症の影響を受けた腸内微生物構造が母乳微生物叢に及ぼす影響や、腸内細菌叢が乳児の健康に及ぼす影響、あるいは母乳の治癒特性が新型コロナウイルス感染症に及ぼす影響はまだ明確にはわかっていない。 この研究では、Covid-19の影響を受けた胃腸系に由来する腸内微生物の定着が母乳の微生物の定着に影響を与えると考えています。 しかし、このテーマに関する研究はありません。

母乳は、乳児期の成長と免疫力の発達をサポートする重要な栄養素と生理活性化合物を提供する黄金の栄養素です。 人口動態や遺伝的要因、母親のライフスタイルや曝露の結果として生じる乳成分と生理活性化合物の変動は、乳児の健康にプラスとマイナスの両方の影響を及ぼします（Abrahamsson et al., 2009; de Andres et al., 2018; Johns et al., 2018）。 、2013）。 母乳で育てられている赤ちゃんは動的な腸内微生物叢を持ち、いくつかの病気の発生率が減少していることが報告されています（Abrahamsson et al., 2009; de Andres et al., 2018）。 母乳には、多量栄養素、微量栄養素、生物活性化合物に加えて、多くの種類の細菌が含まれています。 ラクトフェリンは母乳中の重要な生理活性成分の 1 つです。 母乳中のラクトフェリンは、新生児の生来の防御力を強化する微生物叢など、局所的な腸内環境をサポートします。 ラクトフェリンは、直接的な抗炎症作用と免疫調節作用により、好ましい腸内細菌叢の成長と腸細胞の増殖を促進します。

細胞受容体に対するラクトフェリンの作用は、ウイルスの損傷、表面蓄積、細胞侵入を防ぎます。 このようにして、粘膜免疫と腸上皮バリアを保護し、強化します。 母乳、特にラクトフェリンは潜在的な抗ウイルス効果を示すと考えられています。 課題は、コロナウイルスなどのウイルス感染を防ぐのにどれだけ効果があるかです(de Andres et al., 2018)。

初乳と母乳の価値が高いこと、およびラクトフェリンの特定の役割により、早期の母乳育児がウイルス流行時の重要な予防につながると考えていますが、さらなる臨床証拠が必要です。 これらの効果とメカニズムは新型コロナウイルス感染症ではテストされていませんが、他のコロナウイルスにも影響を与えるため、このアプローチを検討できます。

さらに、約 109 個の細菌を含む母乳成分は、赤ちゃん自身のマイクロバイオームと免疫系に影響を与えることが知られています (Ruiz et al., 2019)。 しかし、知られていることに反して、母乳微生物叢とその影響因子は最近になって発見され、理解され始めています（McGuire & McGuire、2017; Moossavi et al.、2019; Williams et al.、2017）。 さらに、母乳中の特定の成分が授乳中の赤ちゃんに及ぼす影響を調査する際、結果に大きな影響を与える可能性のある他の成分の動的な状態や影響を無視する傾向があります。 肉眼では見えないマイクロバイオームが個人に影響を与える可能性があることは知られていましたが、新型コロナウイルスというたった一つのウイルスで世界がここまで変わるとは考えられていませんでした。 私たちには目に見えないため無視されがちなマイクロバイオームは、私たちの健康と福祉に重大な影響を与える世界を思い出させますが、新型コロナウイルス感染症はこの世界と母乳にどのような影響を与えるのでしょうか? この目的のために、この研究の目的は、母親の母乳マイクロバイオームと生物学的活性タンパク質（分泌型免疫グロブリン A (sIgA)、リゾチーム、ラクトフェリン、オステオプロテゲリン (OPG)、レプチン、アディポネクチン、β エンドルフィン (b-) レベル）を測定することでした。健康な母親がいてCovid-19に感染した人。 比較されます。

2021年4月から2021年6月までの妊娠最後の月に新型コロナウイルスに感染した母親（母親10人）と健康な母親（母親10人）の合計20人が研究に含まれ、母親には15日目に予約が与えられる。まずは母乳サンプルと16sRNA微生物叢の採取から始まります。 母乳中の微生物叢の内容と、母乳中の生物学的活性タンパク質（分泌型免疫グロブリン A (sIgA)、リゾチーム、ラクトフェリン、オステオプロテゲリン (OPG)、レプチン、アディポネクチン、β エンドルフィン (b)) のレベルを分析して評価します。

この研究の仮説は、新型コロナウイルス感染症に感染した母親では母乳微生物叢の種類と構成が異なるというものです。 この方向では、研究の結果として、妊娠中に新型コロナウイルスに感染した母親の母乳を採取し、微生物叢と生理活性成分の含有量を評価する微生物分析を実施。

・得られた結果に基づき、緊急性のある課題に応じて的確な助言・指導を行う予定です。