2型糖尿病微小血管機能障害におけるオートファジーの役割

内皮機能不全は明らかな心血管疾患に先行し、アテローム性動脈硬化症の発症における基本的な出来事であることが一般に認められています。 内皮機能は、大小の血管で一酸化窒素 (NO) の放出を介して血管拡張を誘発する、内皮に沿ったせん断応力に対する生理学的反応であるフロー媒介性拡張 (FMD) によって評価されることがよくあります。 冠動脈疾患 (CAD) の存在下では、NO 産生が減少し、導管動脈の FMD が減少します。 ただし、微小循環では、FMD は保持されますが、この拡張のメディエーターとして、NO から過酸化水素 (H2O2) への代償シフトがあります。 研究者の研究室は以前に、オートファジーを含むいくつかのシグナル伝達経路を特定しました。これは、CAD で ex vivo で分離された細動脈の準備を利用して、NO から H2O2 への拡張メカニズムの切り替えの調節に関与しています。 この試験では、研究者は心血管疾患のリスクのある集団でこのスイッチが発生するメカニズムとしてのオートファジーの役割の可能性を探っています。 マクロオートファジー (以降、オートファジーと呼びます) は、恒常性を維持するためにリソソームの酸性加水分解酵素を介して損傷したオルガネラをリサイクルするように設計されたスケーラブルなプロセスです。 オートファジーの役割を調べる理論的根拠は、オートファジーが NO バイオアベイラビリティーと活性酸素種 (ROS) 産生を調節できることを示す培養内皮細胞のデータに由来します。 重要なオートファジータンパク質の阻害は、NO 産生を減少させ、ROS を増加させます。内皮細胞はせん断応力にさらされ、オートファジーのマーカーが増加し、NO 産生が増加します。 研究者は最近、健康な対照と比較して、CAD患者の細動脈のせん断応力に応答してオートファジーフラックスが抑制されることを実証しました。 この疾患に関連したオートファジー フラックスの減少は、せん断応力に応答してミトコンドリアからの H2O2 の放出を増加させます。 CAD および健康な細動脈におけるオートファジーの活性化または抑制は、それぞれ、拡張のメカニズムを切り替えます (CAD の活性化は NO に切り替わり、健康なコントロールの抑制は H2O2 に切り替わります)。 まとめると、微小血管のオートファジー フラックスは、内皮内の細胞シグナルを統合して重要な役割を果たし、明らかな心血管疾患におけるせん断応力に応答して微小血管の健康と機能を調節します。 血管拡張メカニズムにおけるこの病理学的スイッチの主な細胞メカニズムと、他のリスクのある集団 (例えば、2 型糖尿病; T2DM) におけるその関連性は不明のままです。

高血糖、2 型糖尿病、および微小血管機能 慢性代謝疾患である T2DM は、心血管疾患の独立した危険因子です。 高血糖は 2 型糖尿病の特徴であり、2 型糖尿病と高血糖はどちらも独立して内皮機能障害に関連しています。 2 型糖尿病の高血糖は、多くの場合、投薬で適切に管理されますが、糖尿病性神経障害や心筋症などの微小血管への悪影響は持続し、2 型糖尿病患者は微小血管内皮依存性拡張の減少を示します。 血管拡張メカニズムのex vivoでの調査は、微小血管制御への機構的洞察を提供しますが、in vivoモデルへの翻訳の欠如は、知識の大きなギャップを表しています。 研究者は、この研究ギャップを直接研究して埋めるための研究戦略を考案し、ヒト組織の心血管疾患で発生する内皮メディエーターの変化に関する重要な質問に答えました。 T2DM および高グルコース (HG) 曝露は、ex vivo および in vivo での皮膚微小血管内皮機能の低下と関連しています。 しかし、この減少が起こるメカニズムは不明です。 さらに、高グルコースのみへの曝露または T2DM の存在が、せん断応力に対する微小血管拡張のメカニズムの切り替えに関連しているかどうかは不明です。 ex vivo での発見を理解して in vivo 設定に変換することで、疾患の病理学と T2DM 微小血管機能障害を改善するための新しいアプローチへの洞察が得られます。

2型糖尿病/HG誘発性微小血管機能障害と将来の心血管イベントのリスクとの間の重要な関連性を考慮すると、オートファジーフラックスの刺激は利用可能なNOを増強または保存し、2型糖尿病患者およびHGに応答して微小血管機能に有益な効果を発揮する可能性があります。 この提案の目的は、2型糖尿病の微小血管機能障害に寄与するオートファジーの基本的な役割を包括的に調査することです。 この研究の結果は、2 型糖尿病における微小血管疾患の進行の機構的な理解に役立つ可能性があります。

目的: T2DM に関連する微小血管機能不全に寄与するオートファジー フラックスの機構的役割を、生体内でのヒト皮膚微小循環を新しい翻訳モデルとして利用して確立します。

仮説 1: T2DM 被験者における 2 週間のトレハロースによるオートファジーフラックスの活性化は、内皮依存性薬理学的アゴニスト (マイクロダイアリシス) および局所熱充血に対する皮膚拡張を促進します。

仮説 2: 健康な成人における HG (経口ブドウ糖チャレンジ) への曝露は、内皮依存性薬理学的アゴニストおよび局所熱充血に対する皮膚拡張を減少させます。