제2형 당뇨병 미세혈관 기능장애에서 자가포식의 역할

일반적으로 내피 기능 장애가 명백한 심혈관 질환에 선행하고 죽상 동맥 경화증 발병의 근본적인 사건이라는 것이 인정됩니다. 내피 기능은 종종 크고 작은 혈관에서 산화질소(NO)의 방출을 통해 혈관 확장을 유도하는 내피를 따라 전단 응력에 대한 생리학적 반응인 유동 매개 팽창(FMD)에 의해 평가됩니다. 관상 동맥 질환(CAD)이 있는 경우 도관 동맥에서 NO 생성이 감소하고 FMD가 감소합니다. 그러나 미세순환에서 FMD는 보존되지만 이 확장의 매개체로서 NO에서 과산화수소(H2O2)로 보상적 이동이 있습니다. 연구자 연구실은 이전에 CAD에서 생체 외 분리된 소동맥 준비를 활용하여 NO에서 H2O2로 확장 메커니즘의 전환을 조절하는 것과 관련된 자가포식을 포함한 여러 신호 경로를 확인했습니다. 이 시험에서 연구자들은 심혈관 질환의 위험이 있는 집단에서 이 스위치가 발생하는 메커니즘으로서 자가포식의 가능한 역할을 탐구합니다. Macroautophagy(여기서는 autophagy라고 함)는 항상성을 유지하기 위해 리소좀의 산성 가수 분해 효소를 통해 손상된 소기관을 재활용하도록 설계된 확장 가능한 프로세스입니다. 자가포식의 역할을 조사하는 근거는 자가포식이 NO 생체이용률과 반응성 산소종(ROS) 생성을 조절할 수 있음을 보여주는 배양된 내피 세포의 데이터에서 비롯됩니다. 주요 autophagy 단백질의 억제는 NO 생산을 감소시키고 ROS 내피 세포가 전단 응력에 노출되고, autophagy의 마커가 증가하고 NO 생산이 증가합니다. 연구자들은 최근 건강한 대조군과 비교하여 CAD 환자의 세동맥에서 전단 응력에 반응하여 자가포식 플럭스가 억제됨을 입증했습니다. autophagic 플럭스의 질병 관련 감소는 전단 응력에 대한 반응으로 미토콘드리아에서 H2O2의 방출을 증가시킵니다. CAD와 건강한 세동맥에서 autophagy의 활성화 또는 억제는 각각 확장 메커니즘을 전환합니다(CAD의 활성화는 NO로 전환되고 건강한 대조군의 억제는 H2O2로 전환됨). 총체적으로, 미세혈관 자가포식 플럭스는 현성 심혈관 질환에서 전단 응력에 반응하여 미세혈관 건강 및 기능을 조절하기 위해 내피 내 세포 신호를 통합하는 핵심 역할을 합니다. 혈관확장제 메커니즘의 이러한 병리학적 전환에 대한 기본 세포 메커니즘과 다른 위험에 처한 집단(예: 제2형 당뇨병, T2DM)에서의 관련성은 불분명합니다.

고혈당증, 제2형 당뇨병 및 미세혈관 기능 만성 대사 질환인 T2DM은 심혈관 질환의 독립적인 위험 인자입니다. 고혈당증은 T2DM의 특징이며 T2DM과 고혈당증은 내피 기능 장애와 독립적으로 연결됩니다. T2DM의 고혈당증은 종종 약물로 잘 관리되지만 당뇨병성 신경병증 및 심근병증과 같은 미세혈관 손상 결과가 지속되고 T2DM 피험자는 감소된 미세혈관 내피 의존성 확장을 나타냅니다. 혈관확장제 메커니즘의 생체 외 심문은 미세혈관 제어에 대한 기계적 통찰력을 제공하지만 생체 내 모델로의 번역 부족은 지식의 큰 격차를 나타냅니다. 연구자들은 인간 조직에서 심혈관 질환과 함께 발생하는 내피 매개체의 변화에 ​​관한 주요 질문에 답하면서 이러한 연구 격차를 직접 연구하고 메울 수 있는 연구 전략을 고안했습니다. T2DM 및 고포도당(HG) 노출은 생체외 및 생체내 피부 미세혈관 내피 기능 감소와 관련이 있습니다. 그러나 이러한 감소가 발생하는 메커니즘은 명확하지 않습니다. 또한, 고혈당 단독 노출 또는 T2DM의 존재가 전단 응력에 대한 미세혈관 확장 메커니즘의 전환과 관련이 있는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 생체 외 연구 결과를 생체 내 설정으로 이해하고 번역하면 질병 병리에 대한 통찰력과 T2DM 미세혈관 기능 장애를 개선하기 위한 새로운 접근 방식을 제공할 것입니다.

T2DM/HG로 유발된 미세혈관 기능 장애와 향후 심혈관 사건의 위험 사이의 중요한 연관성을 고려할 때, autophagic 플럭스의 자극은 이용 가능한 NO를 향상시키거나 보존하여 T2DM 환자의 미세혈관 기능에 유익한 효과를 발휘하고 HG에 반응할 수 있습니다. 이 제안의 목적은 포괄적인 방식으로 T2DM 미세혈관 기능 장애에 기여하는 autophagy의 근본적인 역할을 조사하는 것입니다. 이 연구의 결과는 T2DM의 미세혈관 질환 진행에 대한 기계론적 이해를 알려줄 수 있습니다.

목표: 인간의 피부 미세 순환을 새로운 변환 모델로 활용하여 생체 내에서 T2DM 관련 미세 혈관 기능 장애에 기여하는 autophagic 플럭스의 기계적 역할을 확립합니다.

가설 1: T2DM 피험자에서 2주 동안 트레할로오스를 사용한 자가포식 플럭스의 활성화는 내피 의존적 약리학적 작용제(미소투석) 및 국소 열 충혈에 대한 피부 확장을 향상시킵니다.

가설 2: 건강한 성인의 HG(경구 포도당 챌린지)에 대한 노출은 내피 의존적 약리 작용제에 대한 피부 확장 및 국소 열 충혈을 감소시킵니다.