Роль аутофагии в микрососудистой дисфункции диабета 2 типа

Общепризнанно, что эндотелиальная дисфункция предшествует явным сердечно-сосудистым заболеваниям и является основополагающим событием в развитии атеросклероза. Функцию эндотелия часто оценивают по дилатации, опосредованной потоком (FMD), физиологической реакции на напряжение сдвига вдоль эндотелия, которая вызывает вазодилатацию за счет высвобождения оксида азота (NO) в крупных и мелких кровеносных сосудах. При наличии ишемической болезни сердца (ИБС) продукция NO снижается, а ящур уменьшается в проводящих артериях. Однако в микроциркуляторном русле ФМД сохраняется, но происходит компенсаторный переход от NO к пероксиду водорода (H2O2) как медиатору этой дилатации. Лаборатория исследователей ранее идентифицировала несколько сигнальных путей, включая аутофагию, которые участвуют в регуляции переключения механизма дилатации с NO на H2O2 с использованием препаратов изолированных артериол ex vivo при ИБС. В этом испытании исследователи изучают возможную роль аутофагии как механизма, с помощью которого это переключение происходит в популяции с риском сердечно-сосудистых заболеваний. Макроаутофагия (называемая здесь и далее аутофагией) представляет собой масштабируемый процесс, предназначенный для рециркуляции поврежденных органелл с помощью кислых гидролаз в лизосомах для поддержания гомеостаза. Обоснование изучения роли аутофагии связано с данными о культивируемых эндотелиальных клетках, показывающими, что аутофагия может регулировать биодоступность NO и продукцию активных форм кислорода (АФК). Ингибирование ключевых белков аутофагии снижает продукцию NO и увеличивает АФК. Эндотелиальные клетки подвергаются стрессу сдвига, маркеры аутофагии увеличиваются наряду с увеличением продукции NO. Исследователи недавно продемонстрировали, что поток аутофагии подавляется в ответ на напряжение сдвига в артериолах у пациентов с ИБС по сравнению со здоровым контролем. Это связанное с заболеванием снижение аутофагического потока увеличивает высвобождение H2O2 из митохондрий в ответ на напряжение сдвига. Активация или репрессия аутофагии при ИБС и здоровых артериолах, соответственно, переключает механизм дилатации (активация при ИБС переключается на NO, репрессия у здоровых контролей переключается на H2O2). В совокупности микрососудистый аутофагический поток играет ключевую роль в интеграции клеточных сигналов в эндотелии для регулирования здоровья и функционирования микрососудов в ответ на напряжение сдвига при явных сердечно-сосудистых заболеваниях. Первичные клеточные механизмы этого патологического переключения сосудорасширяющего механизма и его значимость для других групп риска (например, сахарный диабет 2 типа; СД2) остаются неясными.

Гипергликемия, сахарный диабет 2 типа и функция микрососудов СД2, хроническое метаболическое заболевание, является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Гипергликемия является отличительной чертой СД2, и как СД2, так и гипергликемия независимо связаны с дисфункцией эндотелия. В то время как гипергликемия при СД2 часто хорошо поддается медикаментозному лечению, повреждающие микрососудистые последствия, такие как диабетическая невропатия и кардиомиопатия, сохраняются, а у пациентов с СД2 наблюдается уменьшенная эндотелиально-зависимая дилатация микрососудов. В то время как изучение ex vivo механизмов вазодилататоров обеспечивает механистическое понимание микроваскулярного контроля, отсутствие перевода в модели in vivo представляет собой большой пробел в знаниях. Исследователи разработали исследовательскую стратегию для непосредственного изучения и заполнения этого пробела в исследованиях, отвечая на ключевые вопросы, касающиеся изменения эндотелиальных медиаторов, которое происходит при сердечно-сосудистых заболеваниях в тканях человека. СД2 и воздействие высокого уровня глюкозы (HG) связаны со снижением функции эндотелия кожных микрососудов ex vivo и in vivo. Однако механизм, посредством которого происходит это сокращение, неясен. Кроме того, неизвестно, связано ли воздействие только высокого уровня глюкозы или наличие СД2 с переключением механизма дилатации микрососудов на напряжение сдвига. Понимание и перевод результатов ex vivo в условия in vivo позволит лучше понять патологию заболевания и новые подходы к улучшению микрососудистой дисфункции при СД2.

Учитывая важную связь между микрососудистой дисфункцией, вызванной СД2/ГГ, и риском будущих сердечно-сосудистых событий, стимуляция аутофагического потока может усиливать или сохранять доступный NO, оказывая благотворное влияние на микрососудистую функцию у пациентов с СД2 и в ответ на ГГ. Целью этого предложения является всестороннее исследование фундаментальной роли аутофагии в содействии микрососудистой дисфункции СД2. Результаты этого исследования могут пролить свет на механистическое понимание прогрессирования микрососудистых заболеваний при СД2.

Цель: установить механистическую роль аутофагического потока в развитии микрососудистой дисфункции, связанной с СД2, in vivo, используя кожную микроциркуляцию человека в качестве новой трансляционной модели.

Гипотеза 1: Активация аутофагического потока трегалозой в течение 2 недель у пациентов с СД2 усиливает дилатацию кожи эндотелиальнозависимыми фармакологическими агонистами (микродиализ) и локальную термическую гиперемию.

Гипотеза 2: Воздействие HG (пероральная глюкозная провокация) у здоровых взрослых уменьшает дилатацию кожи эндотелиально-зависимыми фармакологическими агонистами и местную термическую гиперемию.