Rolle der Autophagie bei mikrovaskulärer Dysfunktion von Typ-2-Diabetes

Es ist allgemein anerkannt, dass eine endotheliale Dysfunktion einer offensichtlichen kardiovaskulären Erkrankung vorausgeht und ein grundlegendes Ereignis bei der Entwicklung von Arteriosklerose ist. Die Endothelfunktion wird häufig durch strömungsvermittelte Dilatation (FMD) bewertet, eine physiologische Reaktion auf Scherspannung entlang des Endothels, die eine Vasodilatation durch Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) in großen und kleinen Blutgefäßen hervorruft. Bei Vorliegen einer Koronararterienerkrankung (KHK) ist die NO-Produktion reduziert und die FMD in den Leitungsarterien verringert. In der Mikrozirkulation bleibt FMD jedoch erhalten, aber es gibt eine kompensatorische Verschiebung von NO zu Wasserstoffperoxid (H2O2) als Mediator dieser Dilatation. Das Labor der Forscher hat zuvor mehrere Signalwege, einschließlich Autophagie, identifiziert, die an der Regulierung des Wechsels des Dilatationsmechanismus von NO zu H2O2 unter Verwendung von ex vivo isolierten Arteriolenpräparaten bei CAD beteiligt sind. In dieser Studie untersuchen die Forscher die mögliche Rolle der Autophagie als Mechanismus, durch den dieser Wechsel in einer Risikogruppe für Herz-Kreislauf-Erkrankungen erfolgt. Makroautophagie (im Folgenden als Autophagie bezeichnet) ist ein skalierbarer Prozess, der darauf ausgelegt ist, beschädigte Organellen über saure Hydrolasen in Lysosomen zu recyceln, um die Homöostase aufrechtzuerhalten. Die Begründung für die Untersuchung einer Rolle für die Autophagie ergibt sich aus Daten in kultivierten Endothelzellen, die zeigen, dass die Autophagie die Bioverfügbarkeit von NO und die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) regulieren kann. Die Hemmung wichtiger Autophagieproteine ​​verringert die NO-Produktion und erhöht die ROS-Endothelzellen sind Scherstress ausgesetzt, Marker der Autophagie nehmen zu, zusammen mit einem Anstieg der NO-Produktion. Die Forscher haben kürzlich gezeigt, dass der autophagische Fluss als Reaktion auf Scherbelastung in Arteriolen von Patienten mit KHK im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen unterdrückt wird. Diese krankheitsbedingte Verringerung des autophagischen Flusses erhöht die Freisetzung von H2O2 aus den Mitochondrien als Reaktion auf Scherstress. Die Aktivierung oder Unterdrückung der Autophagie bei CAD bzw. gesunden Arteriolen schaltet den Dilatationsmechanismus um (Aktivierung bei CAD wechselt zu NO; Unterdrückung bei gesunden Kontrollen wechselt zu H2O2). Insgesamt spielt der mikrovaskuläre autophagische Fluss eine Schlüsselrolle bei der Integration zellulärer Signale innerhalb des Endothels, um die mikrovaskuläre Gesundheit und Funktion als Reaktion auf Scherstress bei offenkundigen kardiovaskulären Erkrankungen zu regulieren. Die primären zellulären Mechanismen für diesen pathologischen Switch-in-Vasodilatator-Mechanismus und seine Relevanz in anderen Risikopopulationen (z. B. Typ-2-Diabetes mellitus; T2DM) bleiben unklar.

Hyperglykämie, Diabetes mellitus Typ 2 und mikrovaskuläre Funktion T2DM, eine chronische Stoffwechselerkrankung, ist ein unabhängiger Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Hyperglykämie ist ein Kennzeichen von T2DM, und sowohl T2DM als auch Hyperglykämie sind unabhängig voneinander mit einer endothelialen Dysfunktion verbunden. Während die Hyperglykämie bei T2DM oft gut mit Medikamenten behandelt werden kann, bleiben schädliche mikrovaskuläre Folgen wie diabetische Neuropathie und Kardiomyopathie bestehen, und T2DM-Patienten zeigen eine reduzierte mikrovaskuläre Endothel-abhängige Dilatation. Während die Ex-vivo-Abfrage von Vasodilatatormechanismen mechanistische Einblicke in die mikrovaskuläre Kontrolle bietet, stellt die fehlende Übersetzung in In-vivo-Modelle eine große Wissenslücke dar. Die Forscher haben eine Forschungsstrategie entwickelt, um diese Forschungslücke direkt zu untersuchen und zu schließen, indem sie Schlüsselfragen zur Veränderung der endothelialen Mediatoren beantworten, die bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen im menschlichen Gewebe auftreten. T2DM und hohe Glukose (HG)-Exposition sind ex vivo und in vivo mit einer reduzierten kutanen mikrovaskulären Endothelfunktion assoziiert. Der Mechanismus, durch den diese Reduktion auftritt, ist jedoch unklar. Darüber hinaus ist nicht bekannt, ob die Exposition gegenüber hohen Glukosewerten allein oder das Vorhandensein von T2DM mit einer Umstellung des Mechanismus der mikrovaskulären Dilatation auf Scherbelastung verbunden sind. Das Verständnis und die Übertragung von Ex-vivo-Befunden auf In-vivo-Umgebungen wird Einblicke in die Krankheitspathologie und neue Ansätze zur Verbesserung der mikrovaskulären Dysfunktion von T2DM geben.

In Anbetracht des wichtigen Zusammenhangs zwischen T2DM/HG-induzierter mikrovaskulärer Dysfunktion und dem Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse kann die Stimulation des autophagischen Flusses verfügbares NO erhöhen oder erhalten und positive Auswirkungen auf die mikrovaskuläre Funktion bei Patienten mit T2DM und als Reaktion auf HG haben. Der Zweck dieses Vorschlags ist es, die grundlegende Rolle der Autophagie bei ihrem Beitrag zur mikrovaskulären Dysfunktion von T2DM umfassend zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Studie können das mechanistische Verständnis der mikrovaskulären Krankheitsprogression bei T2DM verbessern.

Ziel: Etablierung einer mechanistischen Rolle für den autophagischen Fluss beim Beitrag zu T2DM-assoziierter mikrovaskulärer Dysfunktion in vivo unter Verwendung der menschlichen kutanen Mikrozirkulation als neuartiges Translationsmodell.

Hypothese 1: Die Aktivierung des autophagischen Flusses mit Trehalose für 2 Wochen bei T2DM-Patienten verstärkt die Hautdilatation zu Endothel-abhängigen pharmakologischen Agonisten (Mikrodialyse) und lokaler thermischer Hyperämie.

Hypothese 2: Die Exposition gegenüber HG (oraler Glucose-Challenge) bei gesunden Erwachsenen reduziert die kutane Dilatation durch Endothel-abhängige pharmakologische Agonisten und lokale thermische Hyperämie.