自噬在 2 型糖尿病微血管功能障碍中的作用

人们普遍认为，内皮功能障碍先于明显的心血管疾病，并且是动脉粥样硬化发展的基础事件。 内皮功能通常通过流量介导的扩张 (FMD) 进行评估，这是一种对沿内皮的剪切应力的生理反应，通过在大血管和小血管中释放一氧化氮 (NO) 引起血管舒张。 在冠状动脉疾病 (CAD) 存在的情况下，导管动脉中的 NO 生成减少并且 FMD 减少。 然而，在微循环中，FMD 得以保留，但存在从 NO 到过氧化氢 (H2O2) 的代偿性转变，作为这种扩张的介质。 研究人员实验室之前已经确定了几种信号通路，包括自噬，它们参与利用 CAD 中离体分离的小动脉制剂调节从 NO 到 H2O2 的扩张机制的转换。 在这项试验中，研究人员探索了自噬作为这种转变在心血管疾病风险人群中发生的机制的可能作用。 巨自噬（此处称为自噬）是一种可扩展的过程，旨在通过溶酶体中的酸性水解酶回收受损的细胞器以维持体内平衡。 检查自噬作用的基本原理源于培养的内皮细胞中的数据，这些数据表明自噬可以调节 NO 的生物利用度和活性氧 (ROS) 的产生。 抑制关键的自噬蛋白会减少 NO 的产生并增加 ROS 内皮细胞暴露于剪切应力、自噬增加的标志物以及 NO 产生的增加。 研究人员最近证明，与健康对照相比，CAD 患者的小动脉剪切应力会抑制自噬通量。 这种与疾病相关的自噬通量减少会增加线粒体响应剪切应力释放 H2O2。 CAD 和健康小动脉中自噬的激活或抑制分别会切换扩张机制（CAD 中的激活切换为 NO；健康对照中的抑制切换为 H2O2）。 总的来说，微血管自噬通量在内皮细胞内整合细胞信号以调节微血管健康和功能以响应明显心血管疾病中的剪切应力起着关键作用。 血管扩张机制中这种病理转换的主要细胞机制及其与其他高危人群（例如 2 型糖尿病；T2DM）的相关性仍不清楚。

高血糖、2型糖尿病与微血管功能 T2DM是一种慢性代谢性疾病，是心血管疾病的独立危险因素。 高血糖是 T2DM 的标志，T2DM 和高血糖均与内皮功能障碍独立相关。 虽然 T2DM 中的高血糖通常可以通过药物得到很好的控制，但糖尿病性神经病变和心肌病等破坏性微血管后果持续存在，并且 T2DM 受试者表现出微血管内皮依赖性扩张减少。 虽然血管扩张机制的离体询问提供了对微血管控制的机械洞察力，但缺乏对体内模型的转化代表了知识上的巨大差距。 研究人员制定了一项研究策略来直接研究和填补这一研究空白，回答有关人体组织中心血管疾病发生的内皮介质变化的关键问题。 T2DM 和高葡萄糖 (HG) 暴露与体外和体内皮肤微血管内皮功能降低有关。 然而，这种减少发生的机制尚不清楚。 此外，尚不清楚单独暴露于高葡萄糖或 T2DM 的存在是否与微血管扩张机制转换为剪切应力有关。 理解离体发现并将其转化为体内环境将提供对疾病病理学的深入了解和改善 T2DM 微血管功能障碍的新方法。

考虑到 T2DM/HG 诱导的微血管功能障碍与未来心血管事件风险之间的重要联系，自噬通量的刺激可能会增强或保留可用的 NO，从而对 T2DM 患者的微血管功能和对 HG 的反应产生有益影响。 本提案的目的是全面研究自噬在导致 T2DM 微血管功能障碍中的基本作用。 这项研究的结果可能有助于理解 T2DM 中微血管疾病进展的机制。

目标：利用人体皮肤微循环作为一种新的转化模型，建立自噬通量在体内促进 T2DM 相关微血管功能障碍的机制作用。

假设 1：在 T2DM 受试者中用海藻糖激活自噬通量 2 周可增强对内皮依赖性药理学激动剂（微透析）和局部热充血的皮肤扩张。

假设 2：健康成人暴露于 HG（口服葡萄糖挑战）会减少皮肤对内皮依赖性药理学激动剂的扩张和局部热充血。