Rôle de l'autophagie dans le dysfonctionnement microvasculaire du diabète de type 2

Il est généralement admis que la dysfonction endothéliale précède une maladie cardiovasculaire manifeste et est un événement fondamental dans le développement de l'athérosclérose. La fonction endothéliale est souvent évaluée par la dilatation médiée par le flux (FMD), une réponse physiologique à la contrainte de cisaillement le long de l'endothélium qui provoque une vasodilatation via la libération d'oxyde nitrique (NO) dans les gros et les petits vaisseaux sanguins. En présence de maladie coronarienne (CAD), la production de NO est réduite et la fièvre aphteuse est diminuée dans les artères conductrices. Cependant, dans la microcirculation, la FMD est préservée mais il y a un déplacement compensatoire du NO vers le peroxyde d'hydrogène (H2O2) comme médiateur de cette dilatation. Le laboratoire des chercheurs a précédemment identifié plusieurs voies de signalisation, y compris l'autophagie, qui sont impliquées dans la régulation du mécanisme de commutation de la dilatation de NO à H2O2 en utilisant des préparations d'artérioles isolées ex vivo dans la CAD. Dans cet essai, les chercheurs explorent le rôle possible de l'autophagie en tant que mécanisme par lequel ce changement se produit dans une population à risque de maladie cardiovasculaire. La macroautophagie (appelée ci-après autophagie) est un processus évolutif conçu pour recycler les organites endommagés via des hydrolases acides dans les lysosomes afin de maintenir l'homéostasie. La justification de l'examen du rôle de l'autophagie découle de données sur des cellules endothéliales cultivées montrant que l'autophagie peut réguler la biodisponibilité du NO et la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). L'inhibition des protéines clés de l'autophagie diminue la production de NO et augmente les cellules endothéliales ROS sont exposées au stress de cisaillement, marqueurs de l'augmentation de l'autophagie, ainsi qu'à une augmentation de la production de NO. Les chercheurs ont récemment démontré que le flux autophagique est réprimé en réponse au stress de cisaillement dans les artérioles des patients atteints de coronaropathie par rapport aux témoins sains. Cette réduction du flux autophagique associée à la maladie augmente la libération de H2O2 par les mitochondries en réponse au stress de cisaillement. L'activation ou la répression de l'autophagie dans la CAD et les artérioles saines, respectivement, commute le mécanisme de dilatation (l'activation dans la CAD passe à NO ; la répression chez les témoins sains passe à H2O2). Collectivement, le flux autophagique microvasculaire joue un rôle clé en intégrant les signaux cellulaires dans l'endothélium pour réguler la santé et la fonction microvasculaires en réponse au stress de cisaillement dans les maladies cardiovasculaires manifestes. Les principaux mécanismes cellulaires de ce basculement pathologique dans le mécanisme vasodilatateur et sa pertinence dans d'autres populations à risque (par exemple, le diabète sucré de type 2 ; DT2) restent incertains.

Hyperglycémie, diabète sucré de type 2 et fonction microvasculaire Le DT2, une maladie métabolique chronique, est un facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire. L'hyperglycémie est une caractéristique du DT2, et le DT2 et l'hyperglycémie sont indépendamment liés à la dysfonction endothéliale. Alors que l'hyperglycémie dans le DT2 est souvent bien gérée avec des médicaments, des conséquences microvasculaires dommageables telles que la neuropathie diabétique et la cardiomyopathie persistent, et les sujets DT2 présentent une dilatation dépendante de l'endothélium microvasculaire réduite. Alors que l'interrogation ex vivo des mécanismes vasodilatateurs fournit un aperçu mécaniste du contrôle microvasculaire, le manque de traduction vers des modèles in vivo représente une grande lacune dans les connaissances. Les chercheurs ont conçu une stratégie de recherche pour étudier directement et combler cette lacune de la recherche, en répondant à des questions clés concernant le changement des médiateurs endothéliaux qui se produit avec les maladies cardiovasculaires dans les tissus humains. Le DT2 et l'exposition élevée au glucose (HG) sont associés à une réduction de la fonction endothéliale microvasculaire cutanée ex vivo et in vivo. Cependant, le mécanisme par lequel cette réduction se produit n'est pas clair. De plus, on ne sait pas si l'exposition à une glycémie élevée seule ou la présence de DT2 sont associées à un basculement du mécanisme de dilatation microvasculaire en contrainte de cisaillement. La compréhension et la traduction des résultats ex vivo dans des contextes in vivo fourniront un aperçu de la pathologie de la maladie et de nouvelles approches pour améliorer le dysfonctionnement microvasculaire du DT2.

Compte tenu du lien important entre le dysfonctionnement microvasculaire induit par le DT2/HG et le risque d'événements cardiovasculaires futurs, la stimulation du flux autophagique peut améliorer ou préserver le NO disponible, exerçant des effets bénéfiques sur la fonction microvasculaire chez les patients atteints de DT2 et en réponse à l'HG. Le but de cette proposition est d'étudier le rôle fondamental de l'autophagie dans la contribution au dysfonctionnement microvasculaire du DT2 de manière globale. Les résultats de cette étude peuvent éclairer la compréhension mécaniste de la progression de la maladie microvasculaire dans le DT2.

Objectif : Établir un rôle mécaniste du flux autophagique dans la contribution au dysfonctionnement microvasculaire associé au DT2 in vivo en utilisant la microcirculation cutanée humaine comme nouveau modèle translationnel.

Hypothèse 1 : L'activation du flux autophagique avec le tréhalose pendant 2 semaines chez les sujets DT2 améliore la dilatation cutanée aux agonistes pharmacologiques dépendants de l'endothélium (microdialyse) et l'hyperémie thermique locale.

Hypothèse 2 : L'exposition à l'HG (provocation orale au glucose) chez l'adulte sain réduit la dilatation cutanée aux agonistes pharmacologiques dépendants de l'endothélium et l'hyperémie thermique locale.