유방암 수술을 받는 여성에 대한 COX 2 억제제 및 베타 차단제의 수술 전후 투여

과학적 배경 마취 및 수술은 신경 내분비, 대사 및 신경학적 반응을 유발하는 스트레스가 많은 상황입니다. 암 수술은 항혈관신생 인자를 감소시킬 수 있으며, 종양 및 혈관의 조작, 성장 호르몬의 국소 및 전신 분비 및 면역 억제를 통해 종양 세포의 전파를 가능하게 합니다. 반응의 크기는 조직 손상 정도, 마취 기술 및 진통 유형, 수혈, 온도 변화, 심리적 스트레스 및 유전적 요인을 포함한 많은 요인에 따라 달라집니다(1-3). 조직 손상은 호르몬과 사이토카인의 분비를 포함하는 국소 및 전신 과정의 캐스케이드를 시작합니다(1).

수술 후 여러 면역 기능의 억제가 발생하고 몇 주 동안 지속될 수 있습니다. 세포성 면역은 억제되는 반면, 체액성 면역은 거의 그대로 유지됩니다(1). 세포 매개 면역의 이러한 변화는 전이 과정뿐만 아니라 감염에 대한 전신 저항에 영향을 줄 수 있습니다. 특히, NK 세포는 종양 과정으로부터 방어하는 데 중추적인 역할을 합니다. 연구에 따르면 NK 세포의 높은 수준의 활동은 장기 생존과 관련이 있습니다(1). 따라서 수술 후 면역 억제를 일으키는 과정을 이해하고 이러한 억제를 예방하는 것이 임상적으로 중요합니다.

수술 후 분비되는 여러 물질은 일반적으로 면역 억제, 특히 NK 세포 기능 장애에 기여하는 것으로 생각됩니다. 여기에는 프로스타글란딘, 카테콜라민, 스테로이드 및 엔도르핀이 포함되며 모두 시험관 내에서 여러 면역 기능을 억제하는 것으로 나타났습니다(1). 동물실험에서 쥐에게 프로스타글란딘과 카테콜라민을 투여하면 생체 내 NK 세포의 활성이 억제되고 전이에 대한 감수성이 높아지는 것으로 나타났다 4-6).

개복술을 받는 쥐에서 COX-2 억제제와 함께 베타-아드레날린성 차단제를 수술 전후 투여하면 NK 세포 억제와 수술 후 전이에 대한 증가된 감수성이 상당히 제거되었습니다(4,7).

프로스타글란딘과 카테콜아민이 NK 세포에 미치는 영향의 메커니즘이 밝혀졌습니다(1): 세포막의 베타-아드레날린성 수용체와 프로스타노이드 수용체는 그들의 리간드에 의해 활성화될 때 세포 내 cAMP의 수준을 상승시켜 차례로 NK를 방해합니다. 암 세포 또는 바이러스성 병원체에 대한 세포 세포 독성 활성. cAMP의 증가된 세포내 수준은 각 유형의 수용체에 의해 독립적으로 유발되기 때문에, 이들 경로 중 하나만 차단하면 다른 경로를 통해 세포내 cAMP 수준이 증가할 수 있으며 세포독성 활성의 억제 효과는 없습니다. 따라서 두 경로를 동시에 차단하는 것이 더 효과적일 수 있습니다. 쥐에 대한 연구는 이 가설을 직접적으로 뒷받침합니다(7).

면역 체계의 세포는 대부분 베타-2 아드레날린성 수용체를 발현하고, 정도는 덜하지만 베타-1 수용체(9, 10)를 발현하므로 약리학적 차단에는 두 가지 유형의 수용체를 모두 차단할 수 있는 비특이적 차단제의 사용이 필요합니다. 베타 길항제인 프로프라놀롤은 두 가지 유형의 수용체를 모두 차단할 수 있는 비특이적 베타 차단제이고 이 약물에 대한 광범위한 임상 경험과 상대적으로 안전한 약물이기 때문에 이 실험을 위해 선택되었습니다. 선택된 COX-2 억제제는 Etodlac(Etopan)로, 손상 및 염증 중에 합성되는 선택적 COX-2 억제제라는 이점이 있으며 조직의 지속적인 유지와 관련된 COX-1 효소에 거의 영향을 미치지 않습니다.

마취제 및 아편 진통제는 또한 NK 세포 억제를 유발합니다. 동물과 인간에 대한 연구에서 모르핀과 펜타닐이 NK 세포 활동을 억제하고 쥐의 유방암 전이에 대한 감수성을 높이는 것으로 나타났습니다(11,12). 환자의 저용량 아편은 면역 억제 크기와 기간을 감소시키는 것으로 보고되었습니다(13). 따라서 아편제 사용(또는 내인성 분비물)을 줄이는 수술 전후 개입은 암 재발에 임상적으로 중요한 요인이 될 수 있습니다.

면역 억제 외에도 내인성 및 외인성 아편제(엔돌핀 모르핀, 펜타닐)는 다른 메커니즘을 통해 전이성 확산 및 종양 증식을 촉진하는 것과 관련이 있습니다.

• 카테콜아민은 인간 암 세포에 의한 VEGF 분비를 증가시키고 종양 세포 침습을 증가시키는 것으로 보고되었습니다(14-16).
• 모르핀은 인간 종양 세포의 증식을 증가시키고 종양 혈관 형성을 향상시킵니다(17)
• COX2 억제제는 세포 사멸 유도에 대한 인간 종양 세포의 민감도를 향상시키고 암 조직의 모세관 밀도를 감소시킵니다(18, 19).

따라서 수술 중 아편 사용을 최소화하고 프로스타글란딘 및 카테콜라민 효과를 예방하거나 차단하면 전이 과정과 기존 미세 전이의 진행을 지연시킬 수 있습니다.

2006년에 발표된 후향적 임상 연구는 제안된 연구를 간접적으로 뒷받침합니다. 이 연구에서 유방암 환자는 교감신경 및 통증 경로의 국소 차단(척추주위 마취)과 함께 COX 억제제(디클로페낙)로 수술당 치료를 받았습니다. 이러한 치료는 의심할 바 없이 수술 중과 수술 후에 아편제 사용을 줄였습니다. 이렇게 치료받은 환자들 중에서 수술 후 3년 후에 재발률이 3배 감소한 것으로 나타났습니다(21). 참고로, 이 연구는 이전에 언급한 쥐 연구(6,22)를 인용하고 동일한 개입을 포함합니다.

목적 제안된 연구의 목적은 베타-아드레날린성 차단제와 함께 COX2 억제제의 수술 전후 투여가 수술 중 면역 억제를 감소시키고 스트레스 호르몬 및 프로-혈관신생 인자 분비를 감소시키며 암 재발률 감소와 관련되는지를 조사하는 것입니다.

검사할 수술 전후 변수에는 혈액 내 NK 세포의 수와 활동, Th1 및 Th2 사이토카인의 수준, 스트레스 호르몬 및 혈관신생 촉진 인자, 체외 자극에 대한 백혈구의 Th1 및 2 사이토카인 생산이 포함됩니다. . 임상 모니터링의 일환으로 수술 후 통증 평가(NAS VAS)뿐만 아니라 수술 후 제공되는 진통제의 종류와 용량을 꼼꼼하게 기록합니다. 이러한 매개 변수 외에도 암 재발에 대한 개입의 장기적인 영향을 결정하기 위해 장기 추적 조사가 수행됩니다.

COX 억제제 및 베타-아드레날린성 차단제의 수술 전후 투여 수술 전 일상적인 사전 투약에는 일반적으로 벤조디아제핀과 같은 항불안제, 환자가 일상적으로 복용하는 약물 및 특정 적응증에 대한 추가 약물이 포함됩니다. 베타 차단제와 COX 억제제의 예방적 투여는 마취 및 통증에 관한 문헌에서 권장됩니다. 베타 차단제의 투여는 심장 혈관계를 안정화시키고 수술 중 허혈 사건을 감소시키는 것으로 나타났으며(23), COX 억제제의 예방적 투여는 수술 후 통증을 감소시킵니다(5). 수술 후 통증은 상당한 면역학적 영향을 미칩니다. 내인성 아편의 분비를 유발하고 종종 모르핀과 같은 합성 아편으로 치료합니다. 아편제는 스트레스 반응을 일으키고 면역 기능을 억제하며 종양의 성장과 확산을 촉진합니다. 연구에 따르면 모르핀과 함께 COX 억제제를 투여하면 모르핀 요구량이 감소하는 것으로 나타났습니다. COX 억제제의 투여는 프로스타글란딘 매개 통증 경로를 제거하여 통증을 조절하는 동시에 아편 요구량을 감소시키는 데 도움이 될 수 있습니다. COX 억제제의 또 다른 이점은 최근 발표된 연구에서 보고된 바와 같이 세포자살을 강화하고 종양 혈액 공급을 감소시켜 종양 세포에 대한 직접적인 활성입니다(21). 이 연구는 이러한 약물의 수술 전후 사용이 유해한 영향을 미치지 않고 합병증 증가와 관련이 없으며 실제로 유익할 수 있음을 나타냅니다.

환자 및 방법

환자 및 치료:

80명의 유방암 수술 환자와 다음 그룹의 건강한 여성 20명 사이에서 면역 시스템 활동을 결정합니다.

• 치료 부문: 원발성 유방암에 대한 선택 수술을 받는 40명의 환자가 다음 프로토콜에 따라 경구로 치료됩니다.

  • 프로프라놀롤(데랄린) - 환자는 수술 2일 전(첫 채혈 직후)부터 수술 저녁까지 40mg/일(4X10mg)의 저용량을 투여받습니다. 첫 번째 용량은 감독하에 제공됩니다(나중에 설명됨). 수술 당일 오전에는 프로프라놀롤 XL 80mg 1정을 다른 전투약제와 함께 투여하며, 수술 후 3일 동안 1일 1회 지속한다. 맥박과 혈압은 치료 첫날, 수술 당일, 퇴원할 때까지 다음 날에 모니터링됩니다. 맥박이 <50/분으로 감소하거나 혈압이 수축기 <100으로 감소하면 복용량이 절반으로 줄어듭니다.
  • Etodolac(Etopan) - 환자는 수술 이틀 전부터 시작하여 수술 후 이틀 동안 계속해서 etodolac XL 400mg을 하루에 두 번 투여받습니다.
• 컨트롤 암: 동일한 수술을 받는 40명의 환자가 동일한 일정에 위약 약물로 치료됩니다.
• 건강한 대조군: 세 번째 대조군에는 일상적인 유방 검사를 위해 제시하고 수술을 받지 않고 혈액 검사만 받는 20명의 건강한 연령 일치 여성이 포함됩니다.

환자는 두 그룹 중 하나로 무작위 배정되며 환자, 의사 및 실험실 직원은 환자의 할당에 대해 눈이 멀게 됩니다.

테스트할 종속 변수:

1. K562 표적 세포에 대한 NK 세포의 세포독성 활성.
2. FACS에 의해 결정된 NK 세포, NKT 세포, 림프구, 단핵구 및 과립구의 혈액 백혈구 수준.
3. 사이토카인의 혈청 수준(Th1, Th2 및 염증성): IFN-감마, IL-2, IL-12, IL-4, IL-10 IL-10 및 IL-6.
4. HPA 및 LPS에 의해 자극된 백혈구에 의한 시험관내 사이토카인 분비. (IFN-감마 IL-2, IL-12, IL-4, IL-10 IL-10 및 IL-6.)
5. 스트레스 호르몬 및 혈관신생 인자: 코르티솔 및 VEGF 수치.
6. 수술 중 및 수술 후에 사용되는 마취제 및 진통제의 복용량.
7. 5년 동안의 암 재발(재발 부위 포함). 앞서 언급한 그룹 외에도 면역학적 검사 없이 각 그룹에 190명의 환자를 추가로 모집하고 암 재발에 대해서만 추적할 예정이다.

자격 기준:

• 치료 목적으로 단일, I-III 기, 침윤성 관 또는 소엽 암종 종양의 수술을 받을 예정인 여성
• 수술 전 전이성 질환의 증거가 없습니다. 최소 정밀 검사에는 흉부 XR, 복부 초음파 및 뼈 스캔이 포함됩니다.
• 20세에서 70세 사이의 연령.
• 1-2의 ASA 점수
• 환자는 연구 목적 및 절차를 이해할 수 있고 프로토콜을 준수할 수 있으며 정보에 입각한 동의서에 서명할 수 있습니다.

제외 기준:

• 수술 전에 알려진 전이성 질환이 있는 환자.
• 치료 의도 없이 수술적 절제가 계획된 환자.
• 신보강 치료를 받은 환자.
• 크레아티닌 수치 >1.5로 측정한 신부전 환자
• 중대한 심부전 환자(NYHA 기능 등급 3 이상)
• 심각한 간부전이 있는 환자(알려진 간경변증, 빌리루빈 수치>2)
• 천식을 앓고 있는 환자
• 하나 이상의 연구 약물에 대해 알려진 알레르기가 있는 환자
• 비스테로이드성 항염증제 그룹의 약물에 대해 알려진 알레르기가 있는 환자.
• 당뇨병(1형 또는 2형) 환자.
• 하나 이상의 연구 약물로 만성 치료를 받는 환자
• 모든 유형의 베타 아드레날린성 차단제로 만성적으로 치료받은 환자.
• 모든 유형의 COX 억제제로 만성적으로 치료받은 환자.
• 2도 또는 3도 방실 차단 환자.
• 동서맥 환자(심박수가 50 미만인 환자).
• 아픈 부비동 증후군 환자.
• 현재 심방 세동/조동이 있는 환자.
• 프린츠메탈 협심증 환자
• 고혈압 환자
• 폐고혈압으로 인한 우측 심부전 환자.
• 심각한 심비대 환자
• (현재) 갈색 세포종 환자
• 만성 디곡신 치료를 받는 환자
• 활동성 소화기 질환 환자
• 말초혈관질환 환자
• 유방암 이외의 모든 유형의 악성 질환 병력이 있거나 수반되는 환자.
• 지난 6개월 이내에 유방암에 대한 선행 보조 요법 외에 어떤 이유로든 지난 10년 동안 화학 요법으로 치료받은 환자.
• 임산부.
• 현재 다른 임상시험에 참여하고 있는 환자

절차:

헬싱키 위원회 승인을 받은 후 자격이 있는 환자는 설명을 듣고 연구에 참여하도록 초대됩니다. 동의하는 여성은 승인된 정보에 입각한 동의서에 서명합니다.

마취 절차에는 다음이 포함됩니다.

자동 혈압, ECG, O2 포화도, 흡입 및 호기 가스 수준을 포함한 표준 모니터링 사전 투약: 마취 전문의의 재량 유도: 마취 전문의의 재량 유지 관리: 마취 전문의의 재량에 따름 제어).

수술 후 통증 관리:

환자는 4시간마다 경구용 Paracetamol 1000mg, 4시간마다 경구 Dipyrone 1000mg, 6시간마다 경구 Tramadol 용액 50mg 및 위의 조합을 선택할 수 있습니다. 필요한 경우 - 6시간마다 경구 퍼코세트/옥시코돈 시럽 5mg을 추가할 수 있습니다. 경구 섭취가 불가능한 환자의 경우 Tramal 정맥주사를 6시간마다 50~100mg, 필요한 경우 4시간마다 모르핀 0.1mg/kg을 투여합니다. 이 프로토콜은 이러한 유형의 수술 후 현재 사용되는 프로토콜과 동일합니다.

혈액 샘플:

수술 2일 전(연구 약물 또는 위약 투여 전), 수술 당일 아침 및 수술 후 아침에 혈액 샘플을 채취합니다. 혈액 샘플은 오전 7시 30분에서 9시 사이에 채취되며 10cc의 말초 혈액, 바람직하게는 전주정맥에서 채취됩니다.

방부제가 없는 30 단위의 헤파린이 들어 있는 진공관에 혈액을 채취하여 즉시 텔아비브 대학의 신경면역학 연구실로 옮길 것입니다. 샘플에 대한 실험실 평가는 채혈 후 3시간 이내에 시작됩니다. 샘플은 실온에서 보관됩니다.

샘플은 다음과 같이 나뉩니다.

NK 세포 활성 테스트 - 2 ml 세포의 FACS 분석 - 1 ml LPS에 대한 사이토카인 반응의 체외 테스트 - 2 ml 사이토카인, 코르티솔 및 VEGF 수준 - 5 ml(나중에 배치로 수행됨 - 세포 혈장 분리 후 -80C에서 유지됩니다).

결과 문서화 및 분석:

선적 서류 비치:

역학 데이터: 신분증(이름, ID 번호), 나이, 출신 민족, 배경 의학적 상태 및 약물, 흡연, 월경 상태 및 마지막 월경 날짜, 신체 활동, 지난 2주 이내의 감염 또는 바이러스성 질병의 존재.

마취 및 수술 관련 데이터:

수술의 유형 및 기간, 수술 중 및 수술 후 오피오이드의 전신 투여(유형 및 용량).

암 관련 매개변수: 종양 크기, 등급, 조직학적 유형, 림프절 상태, 보조 요법.

면역학적 매개변수: 이전에 자세히 설명한 바와 같이 수술 환자의 혈액 샘플 3개와 건강한 대조군의 단일 샘플입니다.

재발 데이터: 위치, 수술 이후 시간 및 생존.

통계 분석:

통계 분석은 변수에 대한 ANOVA(피험자 간 및 피험자 내)에 의해 수행됩니다. 그룹 간의 특정 차이 결정은 계획된 비교에 대한 PLSD 테스트와 계획되지 않은 비교에 대한 Scheffe 테스트를 기반으로 합니다. 카이 제곱 테스트는 비연속 또는 범주형 변수에 대한 Kaplan-Meier 생존 곡선과 함께 사용됩니다. 또한 Cox 회귀를 계산하여 다른 예측 요인을 고려하여 암 재발에 대한 치료 예측 능력을 평가합니다. 혈액 샘플과 면역학적 데이터는 그룹 1과 2의 환자 40명과 그룹 3의 건강한 대조군 20명에 대해 수집됩니다. 재발률에 대한 치료의 영향을 결정하기 위해 각 그룹에서 총 230명의 환자를 모집합니다. 샘플 크기는 0.05의 알파로 암 재발의 30-50% 감소를 감지하는 805 검정력을 제공하도록 계산되었습니다.