Perioperatieve toediening van COX 2-remmers en bètablokkers aan vrouwen die een borstkankeroperatie ondergaan

Wetenschappelijke achtergrond Anesthesie en chirurgie zijn stressvolle situaties die neuro-endocriene, metabole en neurologische reacties veroorzaken. Kankerchirurgie kan een afname van anti-angiogene factoren veroorzaken en verspreiding van tumorcellen mogelijk maken door manipulatie van de tumor en zijn bloedvaten, evenals lokale en systemische secretie van groeihormonen en immuunsuppressie. De omvang van de respons is afhankelijk van vele factoren, waaronder de mate van weefselbeschadiging, de anesthesietechniek en het type analgesie, transfusies, temperatuurveranderingen, psychologische stress en genetische factoren (1-3). De weefselbeschadiging zet een cascade van lokale en systemische processen op gang, waaronder de secretie van hormonen en cytokines (1).

Postoperatief treedt onderdrukking van verschillende immuunfuncties op, die weken kan aanhouden. De cellulaire immuniteit wordt onderdrukt, terwijl de humorale immuniteit vrijwel geheel intact blijft (1). Deze veranderingen in celgemedieerde immuniteit kunnen zowel de systemische weerstand tegen infectie als metastatische processen beïnvloeden. In het bijzonder spelen NK-cellen een cruciale rol bij de verdediging tegen neoplastische processen. Studies hebben aangetoond dat hoge niveaus van activiteit van NK-cellen geassocieerd zijn met overleving op lange termijn (1). Daarom is het begrijpen van de processen die postoperatieve immuunonderdrukking veroorzaken, en het voorkomen van een dergelijke onderdrukking, van klinisch belang.

Van verschillende stoffen die na een operatie worden uitgescheiden, wordt gedacht dat ze bijdragen aan de onderdrukking van het immuunsysteem in het algemeen en de disfunctie van NK-cellen in het bijzonder. Deze omvatten prostaglandines, catecholamines, steroïden en endorfines, waarvan is aangetoond dat ze allemaal verschillende immunologische functies in vitro onderdrukken (1). Dierstudies hebben aangetoond dat toediening van prostaglandinen en catecholamines aan ratten de activiteit van NK-cellen in vivo onderdrukt, in samenhang met een verhoogde gevoeligheid voor metastasen 4-6).

Bij ratten die een laparotomie ondergingen, deed de peri-operatieve toediening van bèta-adrenerge blokkers samen met COX-2-remmers de NK-celonderdrukking aanzienlijk teniet, evenals de verhoogde gevoeligheid voor metastasen na de operatie (4,7).

Het werkingsmechanisme van prostaglandinen en catecholamines op NK-cellen is opgehelderd (1): bèta-adrenerge receptoren en prostanoïdereceptoren op het celmembraan veroorzaken verhoogde niveaus van intracellulair cAMP wanneer geactiveerd door hun ligand, dat op zijn beurt de NK verstoort. celcytotoxische activiteit tegen kankercellen of virale pathogenen. Aangezien de verhoogde intracellulaire niveaus van cAMP onafhankelijk van elkaar door elk type receptor worden veroorzaakt, zal blokkade van slechts één van deze routes een toename van intracellulaire cAMP-niveaus via de andere route mogelijk maken en heeft dit geen effect op de onderdrukking van cytotoxische activiteit. Daarom kan gelijktijdige blokkering van beide routes effectiever zijn. Onderzoek bij ratten ondersteunt deze hypothese rechtstreeks (7).

Cellen van het immuunsysteem brengen voornamelijk bèta-2-adrenerge receptoren tot expressie, en in mindere mate bèta-1-receptoren (9, 10), dus farmacologische blokkade vereist het gebruik van een niet-specifieke blokker die beide soorten receptoren kan blokkeren. De bèta-antagonist propranolol werd voor dit experiment gekozen omdat het een niet-specifieke bètablokker is, die beide soorten receptoren kan blokkeren, evenals uitgebreide klinische ervaring met dit medicijn en het feit dat het een relatief veilig medicijn is. De gekozen COX-2-remmer is Etodlac (Etopan), dat het voordeel heeft dat het een selectieve COX-2-remmer is, gesynthetiseerd tijdens letsel en ontsteking, met weinig effect op het COX-1-enzym, dat wordt geassocieerd met doorlopend onderhoud van weefsels.

Anesthetica en opiaat-analgetica veroorzaken ook NK-celonderdrukking. Onderzoek bij dieren en bij mensen heeft aangetoond dat morfine en fentanyl onderdrukking van NK-celactiviteit veroorzaken en de gevoeligheid voor uitzaaiingen van borstkanker bij ratten verhogen (11,12). Van lagere doses opiaten bij patiënten is gemeld dat ze de omvang en duur van de immuunsuppressie verminderen (13). Daarom kunnen peri-operatieve interventies die het gebruik van opiaten (of hun endogene secretie) verminderen, klinisch belangrijke factoren zijn bij het terugkeren van kanker.

Naast immuunonderdrukking, zijn endogene en exogene opiaten (endorfines, morfine, fentanyl) betrokken bij het bevorderen van metastatische verspreiding en neoplastische proliferatie via andere mechanismen:

• Van catecholamines is gemeld dat ze de VEGF-secretie door menselijke kankercellen verhogen en de invasie van tumorcellen versterken (14-16).
• Morfine veroorzaakt een verhoogde proliferatie van menselijke tumorcellen en verbetert de vascularisatie van de tumor (17)
• COX2-remmers verhogen de gevoeligheid van menselijke tumorcellen voor inductie van apoptose en verminderen de capillaire dichtheid in kankerweefsel (18, 19).

Minimalisering van het perioperatieve opiaatgebruik en preventie of blokkade van prostaglandine- en catecholamine-effecten kunnen daarom het metastatische proces en de ontwikkeling van bestaande micrometastasen vertragen.

Een in 2006 gepubliceerde retrospectieve klinische studie ondersteunt indirect de voorgestelde studie: in deze studie werden borstkankerpatiënten peroperatief behandeld met een COX-remmer (diclofenac) samen met lokale blokkade van de sympathische en pijnbanen (paravertebrale anesthesie). Deze behandelingen hebben ongetwijfeld het gebruik van opiaten tijdens en na de operatie verminderd. Bij de aldus behandelde patiënten werd drie jaar na de operatie een drievoudige afname van het aantal recidieven gevonden (21). Merk op dat deze studie de eerder genoemde studie bij ratten citeert (6,22) en dezelfde interventies betreft.

DOEL Het doel van de voorgestelde studie is om te onderzoeken of peri-operatieve toediening van COX2-remmers met bèta-adrenerge blokkers de immuunsuppressie tijdens chirurgie vermindert, de secretie van stresshormonen en pro-angiogene factoren vermindert, en geassocieerd is met een afname van het aantal kankerrecidives.

De peri-operatieve variabelen die zullen worden onderzocht, zijn onder meer het aantal en de activiteit van NK-cellen in het bloed, niveaus van Th1- en Th2-cytokines, stresshormonen en pro-angiogene factoren, en Th1- en 2-cytokineproductie door leukocyten als reactie op in vitro stimulatie . Als onderdeel van de klinische monitoring nauwgezette registratie van het type en de doses van de analgetica die postoperatief worden gegeven, evenals postoperatieve pijnbeoordeling (NAS VAS). Naast deze parameters zal er een follow-up op lange termijn worden uitgevoerd om de langetermijneffecten van de interventie op het terugkeren van kanker te bepalen.

Peri-operatieve toediening van COX-remmers en bèta-adrenerge blokkers Routine premedicatie vóór de operatie omvat over het algemeen anxiolytica zoals benzodiazepinen, geneesmiddelen die routinematig door de patiënt worden ingenomen en aanvullende geneesmiddelen voor specifieke indicaties. In de literatuur over anesthesie en pijn wordt preventieve toediening van bètablokkers en COX-remmers aanbevolen. Het is aangetoond dat toediening van bètablokkers het cardiovasculaire systeem stabiliseert en peri-operatieve ischemische gebeurtenissen vermindert (23), terwijl preventieve toediening van COX-remmers postoperatieve pijn vermindert (5). Postoperatieve pijn heeft significante immunologische effecten: het veroorzaakt secretie van endogene opiaten en wordt vaak behandeld met synthetische opiaten zoals morfine. De opiaten veroorzaken een stressreactie, onderdrukken immuunfuncties en bevorderen de groei en verspreiding van tumoren. Studies hebben aangetoond dat toediening van COX-remmers samen met morfine een afname van de morfinebehoefte veroorzaakte. Toediening van COX-remmers kan helpen pijn onder controle te houden door prostaglandine-gemedieerde pijnroutes op te heffen en tegelijkertijd de opiaatbehoefte te verminderen. Een bijkomend voordeel van COX-remmers is de directe activiteit ervan tegen tumorcellen door apoptose te versterken en de bloedtoevoer naar de tumor te verminderen, zoals gerapporteerd in een recent gepubliceerde studie (21). Deze onderzoeken geven aan dat het peri-operatieve gebruik van deze medicijnen geen nadelige effecten heeft, niet gepaard gaat met meer complicaties - en in feite gunstig kan zijn.

Patienten en methodes

Patiënten en behandelingen:

De activiteit van het immuunsysteem zal worden bepaald bij 80 geopereerde borstkankerpatiënten en 20 gezondheidsvrouwen in de volgende groepen:

• Behandelarm: 40 patiënten die een electieve operatie voor primaire borstkanker ondergaan, zullen oraal worden behandeld volgens het volgende protocol:

  • Propranolol (Deralin) - patiënten krijgen een lage dosis van 40 mg/dag (4 x 10 mg) vanaf twee dagen voor de operatie (onmiddellijk na de eerste bloedafname) tot de avond van de operatie. De eerste dosis wordt onder toezicht gegeven (wordt later beschreven). Op de ochtend van de operatie zal een enkele tablet propranolol XL 80 mg worden toegediend samen met andere premedicatiegeneesmiddelen, en dit zal gedurende drie dagen na de operatie eenmaal daags worden voortgezet. Pols en bloeddruk zullen worden gecontroleerd tijdens de eerste dag van de behandeling, tijdens de dag van de operatie en op de volgende dagen tot ontslag uit het ziekenhuis. Als de polsslag daalt tot <50/min of de bloeddruk daalt tot <100 systolisch - wordt de dosis gehalveerd.
  • Etodolac (Etopan) - patiënten krijgen tweemaal daags 400 mg etodolac XL, beginnend twee dagen vóór en doorgaand tot twee dagen na de operatie.
• Controle-arm: Veertig patiënten die dezelfde operaties ondergaan, zullen volgens hetzelfde schema worden behandeld met placebogeneesmiddelen.
• Gezonde controles: een derde controle-arm omvat 20 gezonde vrouwen van dezelfde leeftijd die zich presenteren voor routinematige borstonderzoeken en die geen operatie ondergaan en alleen bloedonderzoek ondergaan.

Patiënten worden gerandomiseerd naar een van de twee groepen, en patiënt, artsen en laboratoriumpersoneel zullen blind zijn voor de opdracht van de patiënt.

Afhankelijke variabelen die getest moeten worden:

1. Cytotoxische activiteit van NK-cellen tegen K562-doelwitcellen.
2. Bloedleukocytenniveaus van NK-cellen, NKT-cellen, lymfocyten, monocyten en granulocyten zoals bepaald door FACS.
3. Serumniveaus van cytokines (Th1, Th2 en inflammatoir): IFN-gamma, IL-2, IL-12, IL-4, IL-10 IL-10 en IL-6.
4. In vitro cytokinesecretie door leukocyten gestimuleerd door HPA en LPS. (IFN-gamma IL-2, IL-12, IL-4, IL-10 IL-10 en IL-6.)
5. Stresshormonen en angiogene factoren: niveaus van cortisol en VEGF.
6. Doses anesthetica en analgetica gebruikt tijdens en na de operatie.
7. Kankerrecidief gedurende 5 jaar (inclusief plaats van recidief). Naast de bovengenoemde groepen zullen nog eens 190 patiënten in elke groep worden gerekruteerd zonder immunologische parameters te onderzoeken, en zullen alleen worden gevolgd voor terugkeer van kanker.

Geschiktheidscriteria:

• Vrouwen die gepland staan ​​om een ​​operatie te ondergaan van een enkelvoudige, stadium I-III, invasieve ductale of lobulaire carcinoomtumor met curatieve bedoeling
• Geen bewijs van uitgezaaide ziekte voorafgaand aan de operatie. Minimale opwerking omvat röntgenfoto's van de borst, echografie van de buik en botscan.
• Leeftijd tussen de 20 en 70 jaar.
• ASA-score van 1-2
• De patiënt kan de doelstellingen en procedures van het onderzoek begrijpen, het protocol naleven en een geïnformeerde toestemming ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met gemetastaseerde ziekte, bekend voorafgaand aan de operatie.
• Patiënten bij wie chirurgische resectie is gepland zonder curatieve intentie.
• Patiënten die een neoadjuvante behandeling hebben ondergaan.
• Patiënten met nierfalen, gemeten aan de hand van een creatininewaarde >1,5
• Patiënten met significant hartfalen (NYHA functionele klasse 3 of hoger)
• Patiënten met significant leverfalen (bekende cirrose, bilirubinewaarde >2)
• Patiënten die lijden aan astma
• Patiënten met een bekende allergie voor een of meer van de onderzoeksmedicijnen
• Patiënten met een bekende allergie voor medicijnen uit de niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelengroep.
• Patiënten met diabetes mellitus (type 1 of 2).
• Patiënten die chronisch worden behandeld met een of meer van de onderzoeksmedicatie
• Patiënten die chronisch worden behandeld met elk type bèta-adrenerge blokker.
• Patiënten die chronisch worden behandeld met elk type COX-remmer.
• Patiënten met tweede- of derdegraads AV-blok.
• Patiënten met sinusbradycardie (patiënten met een hartslag van minder dan 50).
• Patiënten met het zieke-sinussyndroom.
• Patiënten met huidig ​​atriumfibrilleren/fladderen.
• Patiënten met angina van Printzmetal
• Patiënten met hypertensie
• Patiënten met rechtszijdig hartfalen als gevolg van pulmonale hypertensie.
• Patiënten met significante cardiomegalie
• Patiënten met (actueel) feochromocytoom
• Patiënten met een chronische behandeling met digoxine
• Patiënten met actieve peptische ziekte
• Patiënten met perifere vasculaire aandoeningen
• Patiënten met een voorgeschiedenis of gelijktijdige kwaadaardige ziekte van een ander type dan borstkanker.
• Patiënten die in de afgelopen 10 jaar om welke reden dan ook zijn behandeld met chemotherapie naast neo-adjuvante therapie voor borstkanker in de afgelopen zes maanden.
• Zwangere vrouw.
• Patiënten die momenteel deelnemen aan een andere klinische studie

Procedure:

Na goedkeuring door het Helsinki-comité zullen in aanmerking komende patiënten uitleg krijgen en worden uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek. Vrouwen die toestemming geven, ondertekenen het goedgekeurde formulier voor geïnformeerde toestemming.

De anesthesieprocedure omvat:

Standaardbewaking inclusief geautomatiseerde bloeddruk, ECG, O2-saturatie, niveaus van ingeademde en uitgeademde gassen Premedicatie: naar goeddunken van de anesthesioloog Inductie: naar goeddunken van de anesthesioloog Onderhoud: naar goeddunken van de anesthesioloog (er zal worden geprobeerd om het gebruik van opiaten tot een minimum te beperken, maar zonder concessies te doen aan pijn controle).

Postoperatieve pijnbestrijding:

Patiënten krijgen de keuze uit orale paracetamol 1000 mg om de 4 uur, orale Dipyrone 1000 mg om de 4 uur, orale tramadoloplossing 50 mg om de 6 uur en combinaties van het bovenstaande. Indien nodig - kan elke 6 uur 5 mg orale percocet/oxycodonsiroop worden toegevoegd. Voor patiënten die orale inname niet kunnen volhouden, zal intraveneus Tramal worden aangeboden in een dosis van 50-100 mg om de 6 uur en indien nodig - morfine 0,1 mg/kg om de 4 uur. Dit protocol is identiek aan het protocol dat momenteel wordt gebruikt na dit type operatie.

Bloedstalen :

Bloedmonsters zullen twee dagen voor de operatie worden afgenomen (voorafgaand aan de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen of placebo), op de ochtend van en de ochtend na de operatie. Tussen 7.30 en 9.00 uur worden bloedmonsters afgenomen, waaronder 10 cc perifeer bloed, bij voorkeur uit de ante-cubitale ader.

Bloed zal worden verzameld in vacuümbuizen met 30 eenheden heparine zonder bewaarmiddelen, en zal onmiddellijk worden overgebracht naar het neuro-immunologielaboratorium van de Universiteit van Tel Aviv. Laboratoriumevaluatie van de monsters begint binnen 3 uur na bloedafname. De monsters worden op kamertemperatuur bewaard.

De monsters worden als volgt verdeeld:

Testen van NK-celactiviteit - 2 ml FACS-analyse van cellen - 1 ml In vitro testen van cytokinerespons op LPS - 2 ml Cytokine-, cortisol- en VEGF-spiegels - 5 ml (uit te voeren in batches op een later tijdstip - na scheiding van cellen plasma wordt bewaard bij -80C).

Documentatie en analyse van resultaten:

Documentatie:

Epidemiologische gegevens: identificatie (naam, ID-nummer), leeftijd, etnische afkomst, achtergrond medische aandoeningen en drugs, roken, menstruatiestatus en datum van laatste menstruatie, fysieke activiteit, aanwezigheid van infecties of virale ziekten in de afgelopen 2 weken.

Gegevens met betrekking tot anesthesie en chirurgie:

Type en duur van de operatie, systemische toediening van opioïden tijdens en na de operatie (type en dosis).

Kankergerelateerde parameters: tumorgrootte, graad, histologisch type, lymfeklierstatus, adjuvante therapie.

Immunologische parameters: zoals eerder gedetailleerd zijn drie bloedmonsters van geopereerde patiënten en één monster van de gezonde controles.

Herhalingsgegevens: locatie, tijd sinds de operatie en overleving.

Statistische analyse:

Statistische analyse zal worden gedaan door middel van ANOVA (tussen en binnen proefpersonen) met betrekking tot de variabelen. Bepaling van specifieke verschillen tussen groepen zal gebaseerd zijn op de PLSD-test voor geplande vergelijkingen en de Scheffe-test voor ongeplande vergelijkingen. Chi-kwadraattesten zullen worden gebruikt, evenals Kaplan-Meier-overlevingscurven voor niet-continue of categorische variabelen. Daarnaast zullen Cox-regressies worden berekend om het voorspellend vermogen van behandelingen op kankerrecidief te evalueren, rekening houdend met andere voorspellende factoren. Van 40 patiënten in groep 1 en 2 en van 20 gezonde controles in groep 3 zullen bloedmonsters en immunologische gegevens worden verzameld. Om de impact van de behandeling op het recidiefpercentage te bepalen, zullen in elke groep in totaal 230 patiënten worden geworven. De steekproefomvang werd berekend om een ​​vermogen van 805 te leveren om een ​​afname van 30-50% in kankerherhaling te detecteren met een alfa van 0,05.