Perioperative Verabreichung von COX-2-Hemmern und Betablockern an Frauen, die sich einer Brustkrebsoperation unterziehen

Wissenschaftlicher Hintergrund Anästhesie und Chirurgie sind Stresssituationen, die neuroendokrine, metabolische und neurologische Reaktionen hervorrufen. Eine Krebsoperation kann eine Abnahme der antiangiogenen Faktoren verursachen und die Ausbreitung von Tumorzellen durch Manipulation des Tumors und seiner Blutgefäße sowie die lokale und systemische Sekretion von Wachstumshormonen und Immunsuppression ermöglichen. Das Ausmaß der Reaktion hängt von vielen Faktoren ab, einschließlich dem Ausmaß der Gewebeverletzung, der Anästhesietechnik und der Art der Analgesie, Transfusionen, Temperaturänderungen, psychischem Stress und genetischen Faktoren (1-3). Die Gewebeschädigung startet eine Kaskade von lokalen und systemischen Prozessen, die die Sekretion von Hormonen und Zytokinen beinhalten (1).

Postoperativ kommt es zu einer Unterdrückung mehrerer Immunfunktionen, die wochenlang anhalten kann. Die zelluläre Immunität wird unterdrückt, während die humorale Immunität fast vollständig erhalten bleibt (1). Diese Veränderungen der zellvermittelten Immunität können sich auf die systemische Resistenz gegen Infektionen sowie auf metastatische Prozesse auswirken. Insbesondere spielen NK-Zellen eine zentrale Rolle bei der Abwehr neoplastischer Prozesse. Studien haben gezeigt, dass ein hohes Maß an Aktivität von NK-Zellen mit einem langfristigen Überleben verbunden ist (1). Daher sind das Verständnis der Prozesse, die eine postoperative Immununterdrückung verursachen, und die Verhinderung einer solchen Unterdrückung von klinischer Bedeutung.

Es wird angenommen, dass mehrere Substanzen, die nach einer Operation ausgeschieden werden, zur Unterdrückung des Immunsystems im Allgemeinen und zur Dysfunktion der NK-Zellen im Besonderen beitragen. Dazu gehören Prostaglandine, Katecholamine, Steroide und Endorphine, von denen alle gezeigt haben, dass sie mehrere immunologische Funktionen in vitro unterdrücken (1). Tierstudien haben gezeigt, dass die Verabreichung von Prostaglandinen und Catecholaminen an Ratten die NK-Zellaktivität in vivo unterdrückt, in Verbindung mit einer erhöhten Anfälligkeit für Metastasen 4-6).

Bei Ratten, die sich einer Laparotomie unterzogen, hob die perioperative Verabreichung von Betablockern zusammen mit COX-2-Inhibitoren die NK-Zell-Suppression sowie die erhöhte Anfälligkeit für Metastasen nach der Operation signifikant auf (4,7).

Der Wirkungsmechanismus von Prostaglandinen und Katecholaminen auf NK-Zellen wurde aufgeklärt (1): Beta-adrenerge Rezeptoren und Prostanoidrezeptoren auf der Zellmembran verursachen erhöhte intrazelluläre cAMP-Spiegel, wenn sie durch ihren Liganden aktiviert werden, was wiederum die NK stört zellzytotoxische Aktivität gegen Krebszellen oder virale Pathogene. Da die erhöhten intrazellulären cAMP-Spiegel unabhängig von jedem Rezeptortyp verursacht werden, ermöglicht die Blockade nur eines dieser Wege eine Erhöhung der intrazellulären cAMP-Spiegel über den anderen Weg und hat keine Wirkung auf die Unterdrückung der zytotoxischen Aktivität. Daher kann eine gleichzeitige Blockade beider Signalwege effektiver sein. Die Forschung an Ratten unterstützt diese Hypothese direkt (7).

Zellen des Immunsystems exprimieren hauptsächlich Beta-2-adrenerge Rezeptoren und in geringerem Maße Beta-1-Rezeptoren (9, 10), sodass eine pharmakologische Blockade die Verwendung eines unspezifischen Blockers erfordert, der beide Arten von Rezeptoren blockieren kann. Der Beta-Antagonist Propranolol wurde für dieses Experiment ausgewählt, da es sich um einen unspezifischen Beta-Blocker handelt, der in der Lage ist, beide Arten von Rezeptoren zu blockieren, sowie aufgrund umfangreicher klinischer Erfahrung mit diesem Arzneimittel und der Tatsache, dass es sich um ein relativ sicheres Arzneimittel handelt. Der gewählte COX-2-Hemmer ist Etodlac (Etopan), der den Vorteil hat, ein selektiver COX-2-Hemmer zu sein, der während Verletzungen und Entzündungen synthetisiert wird, mit geringer Wirkung auf das COX-1-Enzym, das mit der laufenden Erhaltung des Gewebes verbunden ist.

Anästhetika und Opiatanalgetika verursachen ebenfalls eine NK-Zellsuppression. Tier- und Menschenforschung haben gezeigt, dass Morphin und Fentanyl die NK-Zellaktivität unterdrücken und die Anfälligkeit für Brustkrebsmetastasen bei Ratten erhöhen (11,12). Es wurde berichtet, dass niedrigere Dosen von Opiaten bei Patienten das Ausmaß und die Dauer der Immunsuppression verringern (13). Daher können perioperative Eingriffe, die den Einsatz von Opiaten (oder ihrer endogenen Sekretion) verringern, klinisch wichtige Faktoren für das Wiederauftreten von Krebs sein.

Zusätzlich zur Immunsuppression wurden endogene und exogene Opiate (Endorphine, Morphin, Fentanyl) mit der Förderung der Ausbreitung von Metastasen und der neoplastischen Proliferation über andere Mechanismen in Verbindung gebracht:

• Von Katecholaminen wurde berichtet, dass sie die VEGF-Sekretion durch menschliche Krebszellen erhöhen und die Invasion von Tumorzellen verstärken (14–16).
• Morphin verursacht eine erhöhte Proliferation menschlicher Tumorzellen und verbessert die Tumorvaskularisierung (17)
• COX2-Inhibitoren erhöhen die Empfindlichkeit menschlicher Tumorzellen gegenüber der Induktion von Apoptose und verringern die Kapillardichte im Krebsgewebe (18, 19).

Daher kann die Minimierung des perioperativen Opiatgebrauchs und die Verhinderung oder Blockade von Prostaglandin- und Katecholamineffekten den Metastasierungsprozess und die Entwicklung bestehender Mikrometastasen verzögern.

Eine im Jahr 2006 veröffentlichte retrospektive klinische Studie unterstützt indirekt die vorgeschlagene Studie: In dieser Studie wurden Brustkrebspatientinnen per-operativ mit einem COX-Hemmer (Diclofenac) behandelt, verbunden mit einer lokalen Blockade der Sympathikus- und Schmerzbahnen (paravertebrale Anästhesie). Diese Behandlungen verringerten zweifellos den Konsum von Opiaten während und nach der Operation. Bei den so behandelten Patienten wurde drei Jahre nach der Operation eine dreifache Abnahme der Rezidivraten festgestellt (21). Bemerkenswerterweise zitiert diese Studie die zuvor erwähnte Studie an Ratten (6,22) und beinhaltet die gleichen Interventionen.

ZIEL Das Ziel der vorgeschlagenen Studie ist zu untersuchen, ob die perioperative Verabreichung von COX2-Inhibitoren mit Betablockern die Immunsuppression während der Operation verringert, die Sekretion von Stresshormonen und proangiogenen Faktoren verringert und mit einer Verringerung der Krebsrezidivraten verbunden ist.

Zu den zu untersuchenden perioperativen Variablen gehören die Anzahl und Aktivität von NK-Zellen im Blut, die Konzentrationen von Th1- und Th2-Zytokinen, Stresshormonen und proangiogenen Faktoren sowie die Produktion von Th1- und 2-Zytokinen durch Leukozyten als Reaktion auf eine In-vitro-Stimulation . Im Rahmen der klinischen Überwachung erfolgt die genaue Erfassung von Art und Dosierung der postoperativ verabreichten Analgetika sowie der postoperativen Schmerzbeurteilung (NAS VAS). Zusätzlich zu diesen Parametern wird eine langfristige Nachsorge durchgeführt, um die langfristigen Auswirkungen der Intervention auf das Wiederauftreten von Krebs zu bestimmen.

Perioperative Verabreichung von COX-Hemmern und Betablockern Die routinemäßige Prämedikation vor der Operation umfasst im Allgemeinen Anxiolytika wie Benzodiazepine, vom Patienten routinemäßig eingenommene Medikamente und zusätzliche Medikamente für bestimmte Indikationen. Die präventive Gabe von Betablockern und COX-Hemmern wird in der Literatur zu Anästhesie und Schmerz empfohlen. Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Betablockern das Herz-Kreislauf-System stabilisiert und perioperative ischämische Ereignisse verringert (23), während die präventive Verabreichung von COX-Hemmern die postoperativen Schmerzen verringert (5). Postoperativer Schmerz hat signifikante immunologische Auswirkungen: Er verursacht die Sekretion von endogenen Opiaten und wird oft mit synthetischen Opiaten wie Morphin behandelt. Die Opiate verursachen eine Stressreaktion, unterdrücken Immunfunktionen und fördern Tumorwachstum und -ausbreitung. Studien haben gezeigt, dass die Verabreichung von COX-Hemmern zusammen mit Morphin zu einer Verringerung des Morphinbedarfs führte. Die Verabreichung von COX-Hemmern kann helfen, Schmerzen zu kontrollieren, indem Prostaglandin-vermittelte Schmerzwege aufgehoben werden, während gleichzeitig der Opiatbedarf gesenkt wird. Ein zusätzlicher Vorteil von COX-Inhibitoren ist ihre direkte Aktivität gegen Tumorzellen, indem sie die Apoptose verstärkt und die Tumordurchblutung verringert, wie in einer kürzlich veröffentlichten Studie berichtet wurde (21). Diese Studien weisen darauf hin, dass die perioperative Anwendung dieser Medikamente keine nachteiligen Auswirkungen hat, nicht mit erhöhten Komplikationen verbunden ist – und sogar von Vorteil sein kann.

Patienten und Methoden

Patienten und Behandlungen:

Die Aktivität des Immunsystems wird bei 80 operierten Brustkrebspatientinnen und 20 gesunden Frauen in den folgenden Gruppen bestimmt:

• Behandlungsarm: 40 Patientinnen, die sich einer elektiven Operation wegen primärem Brustkrebs unterziehen, werden oral gemäß dem folgenden Protokoll behandelt:

  • Propranolol (Deralin) – Patienten erhalten eine niedrige Dosis von 40 mg/Tag (4 x 10 mg) beginnend zwei Tage vor der Operation (unmittelbar nach der ersten Blutabnahme) bis zum Abend der Operation. Die erste Dosis wird unter Aufsicht verabreicht (später beschrieben). Am Morgen der Operation wird eine einzelne Tablette Propranolol XL 80 mg zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Prämedikation verabreicht und dies einmal täglich für drei Tage nach der Operation fortgesetzt. Puls und Blutdruck werden am ersten Behandlungstag, am Operationstag und an den Folgetagen bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus überwacht. Wenn der Puls auf < 50/min oder der Blutdruck auf < 100 systolisch sinkt, wird die Dosis halbiert.
  • Etodolac (Etopan) – Patienten erhalten 400 mg Etodolac XL zweimal täglich, beginnend zwei Tage vor und bis zwei Tage nach der Operation.
• Kontrollarm: Vierzig Patienten, die sich denselben Operationen unterziehen, werden mit Placebo-Medikamenten nach demselben Zeitplan behandelt.
• Gesunde Kontrollen: Ein dritter Kontrollarm umfasst 20 gesunde gleichaltrige Frauen, die sich zu routinemäßigen Brustuntersuchungen vorstellen und sich keiner Operation unterziehen, nur Blutuntersuchungen unterzogen werden.

Die Patienten werden randomisiert einer der beiden Gruppen zugeteilt, und Patienten, Ärzte und Laborpersonal werden gegenüber der Patientenzuweisung blind sein.

Zu testende abhängige Variablen:

1. Zytotoxische Aktivität von NK-Zellen gegen K562-Zielzellen.
2. Blutleukozytenspiegel von NK-Zellen, NKT-Zellen, Lymphozyten, Monozyten und Granulozyten, bestimmt durch FACS.
3. Serumspiegel von Zytokinen (Th1, Th2 und Entzündungen): IFN-gamma, IL-2, IL-12, IL-4, IL-10, IL-10 und IL-6.
4. In-vitro-Zytokinsekretion durch Leukozyten, stimuliert durch HPA und LPS. (IFN-gamma IL-2, IL-12, IL-4, IL-10, IL-10 und IL-6.)
5. Stresshormone und angiogene Faktoren: Cortisol- und VEGF-Spiegel.
6. Dosen von Anästhetika und Analgetika, die während und nach der Operation verwendet werden.
7. Krebsrezidiv innerhalb von 5 Jahren (einschließlich Ort des Rezidivs). Zusätzlich zu den oben genannten Gruppen werden weitere 190 Patienten in jede Gruppe rekrutiert, ohne immunologische Parameter zu untersuchen, und nur auf ein Wiederauftreten der Krebserkrankung hin beobachtet.

Zulassungskriterien:

• Frauen, bei denen eine Operation eines einzelnen invasiven duktalen oder lobulären Karzinomtumors im Stadium I-III mit kurativer Absicht geplant ist
• Kein Hinweis auf eine Metastasierung vor der Operation. Minimale Aufarbeitung würde Thorax-XR, Abdominal-Ultraschall und Knochenscan umfassen.
• Alter zwischen 20 und 70 Jahren.
• ASA-Score von 1-2
• Der Patient ist in der Lage, die Studienziele und -verfahren zu verstehen, das Protokoll einzuhalten und eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit metastasierter Erkrankung, bekannt vor der Operation.
• Patienten, bei denen eine chirurgische Resektion ohne kurative Absicht geplant ist.
• Patienten, die sich einer neoadjuvanten Behandlung unterzogen haben.
• Patienten mit Nierenversagen, gemessen anhand eines Kreatininspiegels >1,5
• Patienten mit signifikanter Herzinsuffizienz (NYHA-Funktionsklasse 3 oder höher)
• Patienten mit signifikantem Leberversagen (bekannte Zirrhose, Bilirubinspiegel > 2)
• Patienten, die an Asthma leiden
• Patienten mit bekannter Allergie gegen eines oder mehrere der Studienmedikamente
• Patienten mit bekannter Allergie gegen Medikamente aus der Gruppe der nichtsteroidalen Antirheumatika.
• Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 oder 2).
• Patienten, die chronisch mit einem oder mehreren der Studienmedikamente behandelt werden
• Patienten, die chronisch mit Betablockern jeder Art behandelt werden.
• Patienten, die chronisch mit jeder Art von COX-Hemmern behandelt werden.
• Patienten mit AV-Block zweiten oder dritten Grades.
• Patienten mit Sinusbradykardie (Patienten mit einer Herzfrequenz von weniger als 50).
• Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom.
• Patienten mit aktuellem Vorhofflimmern/-flattern.
• Patienten mit Printzmetal-Angina
• Patienten mit Bluthochdruck
• Patienten mit rechtsseitiger Herzinsuffizienz aufgrund von pulmonaler Hypertonie.
• Patienten mit signifikanter Kardiomegalie
• Patienten mit (aktuellem) Phäochromozytom
• Patienten mit chronischer Behandlung mit Digoxin
• Patienten mit aktiver Magen-Darm-Erkrankung
• Patienten mit peripherer Gefäßerkrankung
• Patienten mit anamnestischer oder begleitender maligner Erkrankung jeglicher Art außer Brustkrebs.
• Patientinnen, die in den letzten 10 Jahren aus irgendeinem Grund außerhalb der neoadjuvanten Therapie des Brustkrebses innerhalb der letzten 6 Monate mit Chemotherapie behandelt wurden.
• Schwangere Frau.
• Patienten, die derzeit an einer anderen klinischen Studie teilnehmen

Verfahren:

Nach Erhalt der Genehmigung des Helsinki-Komitees erhalten geeignete Patienten Erklärungen und werden zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Frauen, die einwilligen, unterschreiben das genehmigte Einwilligungsformular.

Das Anästhesieverfahren umfasst:

Standardüberwachung einschließlich automatischem Blutdruck, EKG, O2-Sättigung, eingeatmeten und ausgeatmeten Gaswerten Prämedikation: nach Ermessen des Anästhesisten Einleitung: nach Ermessen des Anästhesisten Erhaltung: nach Ermessen des Anästhesisten (es wird versucht, den Einsatz von Opiaten zu minimieren, ohne die Schmerzen zu beeinträchtigen Kontrolle).

Postoperative Schmerztherapie:

Die Patienten erhalten eine Auswahl an oralem Paracetamol 1000 mg alle 4 Stunden, oralem Dipyron 1000 mg alle 4 Stunden, oraler Tramadol-Lösung 50 mg alle 6 Stunden und Kombinationen der oben genannten. Bei Bedarf können alle 6 Stunden 5 mg Percocet/Oxycodon-Sirup zum Einnehmen hinzugefügt werden. Patienten, die eine orale Einnahme nicht aufrechterhalten können, wird intravenöses Tramal in einer Dosis von 50–100 mg alle 6 Stunden und bei Bedarf – Morphin 0,1 mg/kg alle 4 Stunden angeboten. Dieses Protokoll ist identisch mit dem, das derzeit nach dieser Art von Operation verwendet wird.

Blutproben :

Blutproben werden zwei Tage vor der Operation (vor der Verabreichung von Studienmedikamenten oder Placebo), am Morgen und am Morgen nach der Operation entnommen. Blutproben werden zwischen 7:30 und 9:00 Uhr entnommen und umfassen 10 ml peripheres Blut, vorzugsweise aus der Ante-Cubital-Vene.

Das Blut wird in Vakuumröhrchen mit 30 Einheiten Heparin ohne Konservierungsmittel entnommen und sofort in das neuroimmunologische Labor der Universität Tel Aviv überführt. Die Laborauswertung der Proben beginnt innerhalb von 3 Stunden nach der Blutentnahme. Die Proben werden bei Raumtemperatur aufbewahrt.

Die Proben werden wie folgt aufgeteilt:

NK-Zellaktivitätstest – 2 ml FACS-Analyse von Zellen – 1 ml In-vitro-Test der Zytokinreaktion auf LPS – 2 ml Zytokin-, Cortisol- und VEGF-Spiegel – 5 ml (zu einem späteren Zeitpunkt chargenweise durchzuführen – nach Trennung des Zellplasmas wird bei -80 °C gehalten).

Dokumentation und Analyse der Ergebnisse:

Dokumentation:

Epidemiologische Daten: Identifikation (Name, ID-Nr.), Alter, ethnische Herkunft, Vorerkrankungen und Medikamente, Rauchen, Menstruationsstatus und Datum der letzten Menstruation, körperliche Aktivität, Vorhandensein von Infektionen oder Viruserkrankungen innerhalb der letzten 2 Wochen.

Daten zu Anästhesie und Operation:

Art und Dauer der Operation, systemische Gabe von Opioiden während und nach der Operation (Art und Dosis).

Krebsbezogene Parameter: Tumorgröße, Grad, histologischer Typ, Lymphknotenstatus, adjuvante Therapie.

Immunologische Parameter: Wie zuvor beschrieben, handelt es sich um drei Blutproben von operierten Patienten und eine einzelne Probe von den gesunden Kontrollpersonen.

Rezidivdaten: Ort, Zeit seit der Operation und Überleben.

Statistische Analyse:

Die statistische Analyse wird durch ANOVA (zwischen und innerhalb der Subjekte) in Bezug auf die Variablen durchgeführt. Die Bestimmung spezifischer Unterschiede zwischen den Gruppen basiert auf dem PLSD-Test für geplante Vergleiche und dem Scheffe-Test für ungeplante Vergleiche. Chi-Quadrat-Tests werden ebenso verwendet wie Kaplan-Meier-Überlebenskurven für nicht kontinuierliche oder kategoriale Variablen. Darüber hinaus werden Cox-Regressionen berechnet, um die Vorhersagefähigkeit von Behandlungen für das Wiederauftreten von Krebs unter Berücksichtigung anderer Vorhersagefaktoren zu bewerten. Blutproben und immunologische Daten werden von 40 Patienten in den Gruppen 1 und 2 und 20 gesunden Kontrollen in Gruppe 3 gesammelt. Um die Auswirkungen der Behandlung auf die Rezidivraten zu bestimmen, werden insgesamt 230 Patienten in jeder Gruppe rekrutiert. Die Stichprobengröße wurde so berechnet, dass sie eine 805-Stärke liefert, um eine 30-50-prozentige Abnahme des Wiederauftretens von Krebs mit einem Alpha von 0,05 zu erkennen.