Perioperační podávání inhibitorů COX 2 a betablokátorů ženám podstupujícím operaci rakoviny prsu

Vědecké pozadí Anestezie a chirurgie jsou stresové situace, které způsobují neuroendokrinní, metabolické a neurologické reakce. Operace rakoviny může způsobit snížení antiangiogenních faktorů a umožnit šíření nádorových buněk prostřednictvím manipulace s nádorem a jeho krevními cévami, stejně jako lokální a systémovou sekreci růstových hormonů a potlačení imunity. Velikost odpovědi závisí na mnoha faktorech, včetně rozsahu poškození tkáně, technice anestezie a typu analgezie, transfuzích, teplotních změnách, psychickém stresu a genetických faktorech (1-3). Poškození tkáně spustí kaskádu lokálních a systémových procesů, které zahrnují sekreci hormonů a cytokinů (1).

Po operaci dochází k potlačení několika imunitních funkcí, které může trvat týdny. Buněčná imunita podléhá supresi, zatímco humorální imunita zůstává téměř zcela nedotčena (1). Tyto změny v imunitě zprostředkované buňkami mohou ovlivnit systémovou odolnost vůči infekci a také metastatické procesy. Konkrétně mají NK buňky klíčovou roli v obraně před neoplastickými procesy. Studie ukázaly, že vysoká úroveň aktivity NK buněk je spojena s dlouhodobým přežitím (1). Pochopení procesů, které způsobují pooperační imunitní supresi, a prevence takové suprese jsou proto klinicky významné.

Předpokládá se, že několik látek, které jsou vylučovány po operaci, přispívá k potlačení imunity obecně a zvláště k dysfunkci NK buněk. Mezi ně patří prostaglandiny, katecholaminy, steroidy a endorfiny, u všech bylo prokázáno, že potlačují několik imunologických funkcí in vitro (1). Studie na zvířatech ukázaly, že podávání prostaglandinů a katecholaminů potkanům potlačuje aktivitu NK buněk in vivo ve spojení se zvýšenou náchylností k metastázám 4-6).

U potkanů ​​podstupujících laparotomii peroperační podávání beta-adrenergních blokátorů spolu s inhibitory COX-2 významně zrušilo supresi NK buněk a také zvýšenou náchylnost k metastázám po operaci (4,7).

Mechanismus účinku prostaglandinů a katecholaminů na NK buňky byl objasněn (1): beta-adrenergní receptory a prostanoidní receptory na buněčné membráně způsobují zvýšené hladiny intracelulárního cAMP, když je aktivován jejich ligand, který následně interferuje s NK buněčná cytotoxická aktivita proti rakovinným buňkám nebo virovým patogenům. Vzhledem k tomu, že zvýšené intracelulární hladiny cAMP jsou způsobeny každým typem receptoru nezávisle, blokáda pouze jedné z těchto drah umožní zvýšení intracelulárních hladin cAMP druhou cestou a nebude mít žádný účinek na potlačení cytotoxické aktivity. Proto může být účinnější současná blokáda obou drah. Výzkum na krysách tuto hypotézu přímo podporuje (7).

Buňky imunitního systému exprimují většinou beta-2 adrenergní receptory a v menší míře beta-1 receptory (9, 10), takže farmakologická blokáda vyžaduje použití nespecifického blokátoru, který dokáže blokovat oba typy receptorů. Pro tento experiment byl vybrán beta-antagonista propranolol, protože se jedná o nespecifický beta-blokátor, schopný blokovat oba typy receptorů, stejně jako rozsáhlé klinické zkušenosti s tímto lékem a skutečnost, že se jedná o relativně bezpečný lék. Zvoleným inhibitorem COX-2 je Etodlac (Etopan), jehož výhodou je, že je selektivním inhibitorem COX-2, syntetizovaným během poranění a zánětu, s malým účinkem na enzym COX-1, který je spojen s průběžnou údržbou tkání.

Anestetika a opiátová analgetika také způsobují potlačení NK buněk. Výzkum na zvířatech a na lidech ukázal, že morfin a fentanyl způsobují potlačení aktivity NK buněk a zvyšují náchylnost k metastázám rakoviny prsu u potkanů ​​(11,12). Bylo hlášeno, že nižší dávky opiátů u pacientů snižují rozsah a trvání imunosuprese (13). Proto mohou být perioperační intervence, které snižují užívání opiátů (nebo jejich endogenní sekreci), klinicky významnými faktory recidivy rakoviny.

Kromě imunitní suprese se endogenní a exogenní opiáty (endorfiny, morfin, fentanyl) podílejí na podpoře metastatického šíření a neoplastické proliferace prostřednictvím dalších mechanismů:

• Bylo popsáno, že katecholaminy zvyšují sekreci VEGF lidskými rakovinnými buňkami a zvyšují invazi nádorových buněk (14-16).
• Morfin způsobuje zvýšenou proliferaci lidských nádorových buněk a zvyšuje vaskularizaci nádoru (17)
• Inhibitory COX2 zvyšují citlivost lidských nádorových buněk k indukci apoptózy a snižují hustotu kapilár v rakovinné tkáni (18, 19).

Minimalizace perioperačního užívání opiátů a prevence nebo blokáda účinků prostaglandinů a katecholaminů proto může oddálit metastatický proces a rozvoj existujících mikrometastáz.

Retrospektivní klinická studie publikovaná v roce 2006 nepřímo podporuje navrhovanou studii: V této studii byly pacientky s rakovinou prsu léčeny peroperačně inhibitorem COX (diclofenac) spolu s lokální blokádou sympatiku a dráhy bolesti (paravertebrální anestezie). Tato léčba bezpochyby snížila používání opiátů během operace a po ní. U takto léčených pacientů bylo tři roky po operaci zjištěno trojnásobné snížení míry recidivy [21]. Je třeba poznamenat, že tato studie cituje dříve zmíněnou studii na potkanech (6,22) a zahrnuje stejné intervence.

CÍL Cílem navrhované studie je zjistit, zda perioperační podávání inhibitorů COX2 s beta-adrenergními blokátory snižuje supresi imunity během operace, snižuje sekreci stresového hormonu a proangiogenního faktoru a je spojeno se snížením míry recidivy rakoviny.

Peroperační proměnné, které budou zkoumány, budou zahrnovat počet a aktivitu NK buněk v krvi, hladiny Th1 a Th2 cytokinů, stresových hormonů a proangiogenních faktorů a produkci Th1 a 2 cytokinů leukocyty v reakci na stimulaci in vitro. . V rámci klinického sledování pečlivé zaznamenávání typu a dávek analgetik podaných po operaci a také hodnocení pooperační bolesti (NAS VAS). Kromě těchto parametrů bude provedeno dlouhodobé sledování za účelem stanovení dlouhodobých účinků intervence na recidivu rakoviny.

Perioperační podávání inhibitorů COX a beta-adrenergních blokátorů Rutinní premedikace před operací obecně zahrnuje anxiolytika, jako jsou benzodiazepiny, léky běžně užívané pacientem a další léky pro specifické indikace. V literatuře týkající se anestezie a bolesti se doporučuje preventivní podávání betablokátorů a inhibitorů COX. Bylo prokázáno, že podávání betablokátorů stabilizuje kardiovaskulární systém a snižuje perioperační ischemické příhody (23), zatímco preventivní podávání inhibitorů COX snižuje pooperační bolest (5). Pooperační bolest má významné imunologické účinky: způsobuje sekreci endogenních opiátů a často se léčí syntetickými opiáty, jako je morfin. Opiáty způsobují stresovou reakci, potlačují imunitní funkce a podporují růst a šíření nádorů. Studie ukázaly, že podávání inhibitorů COX spolu s morfinem způsobilo snížení potřeby morfinu. Podávání inhibitorů COX může pomoci potlačit bolest zrušením dráhy bolesti zprostředkované prostaglandiny při současném snížení potřeby opiátů. Dalším přínosem inhibitorů COX je jejich přímá aktivita proti nádorovým buňkám zvýšením apoptózy a snížením krevního zásobení nádoru, jak uvádí nedávno publikovaná studie (21). Tyto studie ukazují, že perioperační užívání těchto léků nemá žádné škodlivé účinky, není spojeno se zvýšenými komplikacemi – a ve skutečnosti může být prospěšné.

Pacienti a metody

Pacienti a léčba:

Aktivita imunitního systému bude zjišťována u 80 operovaných pacientek s rakovinou prsu a 20 zdravých žen v následujících skupinách:

• Léčebná větev: 40 pacientek podstupujících elektivní operaci pro primární karcinom prsu bude léčeno perorálně podle následujícího protokolu:

  • Propranolol (Deralin) – pacienti budou dostávat nízkou dávku 40 mg/den (4X10 mg) počínaje dvěma dny před operací (bezprostředně po prvním odběru krve) až do večera operace. První dávka bude podána pod dohledem (popsáno později). Ráno v den operace bude podána jedna tableta propranololu XL 80 mg spolu s dalšími premedikacemi a bude se pokračovat jednou denně po dobu tří dnů po operaci. Puls a krevní tlak budou sledovány během prvního dne léčby, během dne operace a v následujících dnech až do propuštění z nemocnice. Pokud se puls sníží na <50/min nebo krevní tlak klesne na <100 systolického tlaku – dávka se sníží na polovinu.
  • Etodolac (Etopan) – pacienti budou dostávat 400 mg etodolaku XL dvakrát denně počínaje dva dny před a pokračovat dva dny po operaci.
• Kontrolní rameno: Čtyřicet pacientů podstupujících stejné operace bude léčeno placebem podle stejného schématu.
• Zdravé kontroly: třetí kontrolní skupina bude zahrnovat 20 zdravých žen stejného věku, které se dostaví na rutinní vyšetření prsu a nepodstoupí operaci, podstoupí pouze krevní testy.

Pacienti budou randomizováni do jedné ze dvou skupin a pacient, lékaři a laboratorní personál budou zaslepeni, pokud jde o přiřazení pacienta.

Závislé proměnné, které mají být testovány:

1. Cytotoxická aktivita NK buněk proti cílovým buňkám K562.
2. Hladiny leukocytů v krvi NK buněk, NKT buněk, lymfocytů, monocytů a granulocytů, jak bylo stanoveno pomocí FACS.
3. Hladiny cytokinů v séru (Th1, Th2 a zánětlivé): IFN-gama, IL-2, IL-12, IL-4, IL-10, IL-10 a IL-6.
4. In vitro sekrece cytokinů leukocyty stimulovaná HPA a LPS. (IFN-gama IL-2, IL-12, IL-4, IL-10 IL-10 a IL-6.)
5. Stresové hormony a angiogenní faktory: hladiny kortizolu a VEGF.
6. Dávky anestetik a analgetik používaných během a po operaci.
7. Recidiva rakoviny během 5 let (včetně místa recidivy). Kromě výše uvedených skupin bude do každé skupiny přijato dalších 190 pacientů bez vyšetření imunologických parametrů a budou sledováni pouze pro případ recidivy rakoviny.

Kritéria způsobilosti:

• Ženy, které mají podstoupit operaci jednoho invazivního duktálního nebo lobulárního karcinomu stadia I-III s léčebným záměrem
• Žádné známky metastatického onemocnění před operací. Minimální vyšetření by zahrnovalo rentgen hrudníku, ultrazvuk břicha a sken kostí.
• Věk mezi 20 a 70 lety.
• ASA skóre 1-2
• Pacient je schopen porozumět cílům a postupům studie, je schopen dodržovat protokol a je schopen podepsat informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s metastatickým onemocněním, známým před operací.
• Pacienti, u kterých je plánována chirurgická resekce bez kurativního záměru.
• Pacienti, kteří podstoupili neoadjuvantní léčbu.
• Pacienti se selháním ledvin, měřeno hladinou kreatininu >1,5
• Pacienti s významným srdečním selháním (NYHA funkční třída 3 nebo vyšší)
• Pacienti s významným selháním jater (známá cirhóza, hladina bilirubinu > 2)
• Pacienti trpící astmatem
• Pacienti se známou alergií na jeden nebo více studovaných léků
• Pacienti se známou alergií na jakýkoli lék ze skupiny nesteroidních antiflogistik.
• Pacienti s diabetes mellitus (typ 1 nebo 2).
• Pacienti léčení chronicky jedním nebo více studovanými léky
• Pacienti chronicky léčení jakýmkoliv typem beta-adrenergních blokátorů.
• Pacienti chronicky léčení jakýmkoli typem inhibitoru COX.
• Pacienti s AV blokádou druhého nebo třetího stupně.
• Pacienti se sinusovou bradykardií (pacienti se srdeční frekvencí nižší než 50).
• Pacienti se syndromem nemocného sinusu.
• Pacienti se současnou fibrilací/flutterem síní.
• Pacienti s Printzmetalovou anginou pectoris
• Pacienti s hypertenzí
• Pacienti s pravostranným srdečním selháním v důsledku plicní hypertenze.
• Pacienti s významnou kardiomegalií
• Pacienti s (aktuálním) feochromocytomem
• Pacienti s chronickou léčbou digoxinem
• Pacienti s aktivním peptickým onemocněním
• Pacienti s onemocněním periferních cév
• Pacienti s anamnézou nebo souběžným maligním onemocněním jakéhokoli typu jiného než karcinom prsu.
• Pacientky, které byly v posledních 10 letech léčeny chemoterapií z jakéhokoli důvodu kromě neoadjuvantní léčby karcinomu prsu v posledních šesti měsících.
• Těhotná žena.
• Pacienti, kteří se v současné době účastní jakékoli jiné klinické studie

Postup:

Po získání souhlasu Helsinského výboru obdrží způsobilí pacienti vysvětlení a budou pozváni k účasti ve studii. Ženy, které souhlasí, podepíší schválený formulář informovaného souhlasu.

Anesteziologický postup bude zahrnovat:

Standardní monitorování včetně automatického krevního tlaku, EKG, saturace O2, hladiny vdechovaných a vydechovaných plynů Premedikace: podle uvážení anesteziologa Indukce: podle uvážení anesteziologa Údržba: podle uvážení anesteziologa (bude se snažit minimalizovat užívání opiátů, ale bez kompromisů v oblasti bolesti řízení).

Pooperační léčba bolesti:

Pacienti budou mít na výběr z perorálního paracetamolu 1000 mg každé 4 hodiny, perorálního Dipyronu 1000 mg každé 4 hodiny, perorálního roztoku tramadolu 50 mg každých 6 hodin a kombinace výše uvedených. V případě potřeby lze každých 6 hodin přidat 5 mg perorálního sirupu percocet/oxykodon. Pacientům, kteří nejsou schopni udržet perorální příjem, bude nabídnut intravenózní Tramal v dávce 50-100 mg každých 6 hodin a v případě potřeby - morfin 0,1 mg/kg každé 4 hodiny. Tento protokol je shodný s protokolem, který se v současnosti používá po tomto typu operace.

Vzorky krve :

Vzorky krve budou odebrány dva dny před operací (před podáním studovaných léků nebo placeba), ráno a ráno po operaci. Vzorky krve budou odebrány mezi 7:30 a 9:00 a budou obsahovat 10 ml periferní krve, nejlépe z předkubitální žíly.

Krev bude odebírána do vakuových zkumavek obsahujících 30 jednotek heparinu bez konzervačních látek a bude okamžitě převezena do neuroimunologické laboratoře na Tel Avivské univerzitě. Laboratorní vyhodnocení vzorků začne do 3 hodin po odběru krve. Vzorky budou uchovávány při pokojové teplotě.

Vzorky budou rozděleny následovně:

Testování aktivity NK buněk - 2 ml FACS analýza buněk - 1 ml In vitro testování cytokinové odpovědi na LPS - 2 ml Hladiny cytokinů, kortizolu a VEGF - 5 ml (provádí se později v dávkách - po separaci buněčné plazmy bude udržována při -80C).

Dokumentace a analýza výsledků:

Dokumentace:

Epidemiologické údaje: identifikace (jméno, IČO), věk, etnický původ, základní zdravotní stav a drogy, kouření, menstruační stav a datum poslední menstruace, fyzická aktivita, přítomnost infekcí nebo virových onemocnění za poslední 2 týdny.

Údaje týkající se anestezie a operace:

Typ a délka operace, systémové podávání opioidů během a po operaci (druh a dávka).

Parametry související s rakovinou: Velikost nádoru, grade, histologický typ, stav lymfatických uzlin, adjuvantní terapie.

Imunologické parametry: jak již bylo uvedeno výše, tři vzorky krve od operovaných pacientů a jeden vzorek od zdravých kontrol.

Údaje o recidivě: místo, doba od operace a přežití.

Statistická analýza:

Statistická analýza bude provedena ANOVA (mezi a uvnitř subjektů) týkající se proměnných. Stanovení specifických rozdílů mezi skupinami bude založeno na PLSD testu pro plánovaná srovnání a Scheffeho testu pro neplánovaná srovnání. Budou použity chí kvadrát testy a také Kaplan-Meierovy křivky přežití pro nekontinuální nebo kategorické proměnné. Kromě toho budou vypočítány Coxovy regrese, aby se vyhodnotila prediktivní schopnost léčby recidivy rakoviny, přičemž se vezmou v úvahu další prediktivní faktory. Vzorky krve a imunologická data budou odebrány 40 pacientům ve skupinách 1 a 2 a 20 zdravým kontrolám ve skupině 3. Aby bylo možné určit dopad léčby na míru recidivy, bude v každé skupině přijato celkem 230 pacientů. Velikost vzorku byla vypočtena tak, aby poskytla sílu 805 k detekci 30-50% snížení recidivy rakoviny s hodnotou alfa 0,05.