Perioperativ administration af COX 2-hæmmere og betablokkere til kvinder, der gennemgår brystkræftoperation

Videnskabelig baggrund Anæstesi og kirurgi er stressende situationer, som forårsager neuro-endokrine, metaboliske og neurologiske reaktioner. Kræftkirurgi kan forårsage et fald i anti-angiogene faktorer og muliggøre spredning af tumorceller gennem manipulation af tumoren og dens blodkar, såvel som lokal og systemisk sekretion af væksthormoner og immunsuppression. Størrelsen af ​​responsen afhænger af mange faktorer, herunder omfanget af vævsskade, anæstesiteknik og analgesitype, transfusioner, temperaturændringer, psykologisk stress og genetiske faktorer (1-3). Vævsskaden starter en kaskade af lokale og systemiske processer, som omfatter sekretion af hormoner og cytokiner (1).

Efter operationen forekommer suppression af adskillige immunfunktioner og kan vare i uger. Den cellulære immunitet undergår suppression, mens den humorale immunitet forbliver næsten fuldstændig intakt (1). Disse ændringer i cellemedieret immunitet kan påvirke systemisk modstand mod infektion såvel som metastatiske processer. Specifikt har NK-celler en central rolle i forsvaret mod neoplastiske processer. Undersøgelser har vist, at høje niveauer af aktivitet af NK-celler er forbundet med langsigtet overlevelse (1). Derfor er forståelse af de processer, der forårsager postoperativ immunsuppression, og forebyggelse af en sådan suppression, af klinisk betydning.

Adskillige stoffer, som udskilles efter operation, menes at bidrage til immunsuppression generelt og NK-celledysfunktion i særdeleshed. Disse omfatter prostaglandiner, katekolaminer, steroider og endorfiner, som alle har vist sig at undertrykke adskillige immunologiske funktioner in vitro (1). Dyreforsøg har vist, at administration af prostaglandiner og katekolaminer til rotter undertrykker NK-celleaktivitet in vivo, i forbindelse med øget modtagelighed for metastaser 4-6).

Hos rotter, der gennemgår en laparotomi, ophævede perioperativ administration af beta-adrenerge blokkere sammen med COX-2-hæmmere signifikant NK-celleundertrykkelsen såvel som den øgede modtagelighed for metastaser efter operation (4,7).

Mekanismen for virkningen af ​​prostaglandiner og katekolaminer på NK-celler er blevet belyst (1): beta-adrenerge receptorer og prostanoidreceptorer på cellemembranen forårsager forhøjede niveauer af intracellulær cAMP, når de aktiveres af deres ligand, som igen interfererer med NK. celle cytotoksisk aktivitet mod cancerceller eller virale patogener. Da de forhøjede intracellulære niveauer af cAMP er forårsaget af hver type receptor uafhængigt, vil blokering af kun én af disse veje muliggøre en stigning i intracellulære cAMP-niveauer via den anden vej og har ingen effekt af undertrykkelse af cytotoksisk aktivitet. Derfor kan samtidig blokering af begge veje være mere effektiv. Forskning i rotter understøtter direkte denne hypotese (7).

Immunsystemets celler udtrykker for det meste beta-2-adrenerge receptorer og i mindre grad beta-1-receptorer (9, 10), så farmakologisk blokade kræver brug af en ikke-specifik blokker, som kan blokere begge typer receptorer. Beta-antagonisten propranolol blev valgt til dette forsøg, da det er en ikke-specifik betablokker, der er i stand til at blokere begge typer receptorer, samt omfattende klinisk erfaring med dette lægemiddel og det faktum, at det er et relativt sikkert lægemiddel. Den valgte COX-2-hæmmer er Etodlac (Etopan), som har den fordel at være en selektiv COX-2-hæmmer, syntetiseret under skade og inflammation, med ringe effekt på COX-1-enzymet, som er forbundet med løbende vedligeholdelse af væv.

Bedøvelsesmidler og opiat-analgetika forårsager også NK-celleundertrykkelse. Forskning i dyr og mennesker har vist, at morfin og fentanyl forårsager undertrykkelse af NK-celleaktivitet og øger modtageligheden for brystkræftmetastaser hos rotter (11,12). Lavere doser af opiater hos patienter er blevet rapporteret at reducere immunsuppressionens størrelse og varighed (13). Derfor kan peri-operative indgreb, som reducerer brugen af ​​opiater (eller deres endogene sekretion), være klinisk vigtige faktorer i kræfttilbagefald.

Ud over immunsuppression er endogene og eksogene opiater (endorfiner, morfin, fentanyl) blevet impliceret som at fremme metastatisk spredning og neoplastisk spredning via andre mekanismer:

• Katekolaminer er blevet rapporteret at øge VEGF-sekretion fra humane cancerceller og øge tumorcelleinvasion (14-16).
• Morfin forårsager øget spredning af humane tumorceller og øger tumorvaskularisering (17)
• COX2-hæmmere øger humane tumorcellers følsomhed over for induktion af apoptose og mindsker kapillærtætheden i cancervæv (18, 19).

Derfor kan minimering af perioperativ opiatbrug og forebyggelse eller blokering af prostaglandin- og katekolamineffekter forsinke den metastatiske proces og udviklingen af ​​eksisterende mikrometastaser.

Et retrospektivt klinisk studie offentliggjort i 2006 understøtter indirekte den foreslåede undersøgelse: I denne undersøgelse blev brystkræftpatienter behandlet per-operativt med en COX-hæmmer (diclofenac) sammen med lokal blokade af sympati- og smertevejene (paravertebral anæstesi). Disse behandlinger sænkede uden tvivl brugen af ​​opiater under og efter operationen. Blandt de således behandlede patienter blev der fundet et tre gange fald i recidivhyppigheden tre år efter operationen (21). Bemærk at denne undersøgelse citerer den tidligere nævnte undersøgelse i rotter (6,22) og involverer de samme indgreb.

FORMÅL Formålet med det foreslåede studie er at undersøge, om perioperativ administration af COX2-hæmmere med beta-adrenerge blokkere nedsætter immunsuppression under operation, mindsker sekretion af stresshormon og pro-angiogen faktor og er forbundet med et fald i kræfttilbagefaldsraten.

De perioperative variabler, som vil blive undersøgt, vil omfatte antal og aktivitet af NK-celler i blodet, niveauer af Th1- og Th2-cytokiner, stresshormoner og pro-angiogene faktorer og Th1- og 2-cytokinproduktion af leukocytter som reaktion på in vitro-stimulering . Som en del af den kliniske monitorering omhyggelig registrering af type og doser af analgetika givet postoperativt, samt postoperativ smertevurdering (NAS VAS). Ud over disse parametre vil der blive udført langsigtet opfølgning for at bestemme langsigtede effekter af interventionen på kræfttilbagefald.

Perioperativ administration af COX-hæmmere og beta-adrenerge blokkere Rutinemæssig præmedicinering før operation omfatter generelt anxiolytika såsom benzodiazepiner, lægemidler rutinemæssigt taget af patienten og yderligere lægemidler til specifikke indikationer. Forebyggende administration af betablokkere og COX-hæmmere anbefales i litteraturen vedrørende anæstesi og smerte. Administration af betablokkere har vist sig at stabilisere det kardiovaskulære system og mindske perioperative iskæmiske hændelser (23), mens forebyggende administration af COX-hæmmere mindsker postoperative smerter (5). Postoperative smerter har betydelige immunologiske virkninger: det forårsager sekretion af endogene opiater og behandles ofte med syntetiske opiater såsom morfin. Opiater forårsager en stressreaktion, undertrykker immunfunktioner og fremmer tumorvækst og spredning. Undersøgelser har vist, at administration af COX-hæmmere sammen med morfin forårsagede et fald i morfinbehovet. Administration af COX-hæmmere kan hjælpe med at kontrollere smerte ved at ophæve prostaglandin-medierede smerteveje og samtidig reducere opiatbehovet. En yderligere fordel ved COX-hæmmere er dens direkte aktivitet mod tumorceller ved at øge apoptose og reducere tumorblodforsyning som rapporteret i en nyligt offentliggjort undersøgelse (21). Disse undersøgelser indikerer, at perioperativ brug af disse lægemidler ikke har nogen skadelig virkning, ikke er forbundet med øget komplikation – og faktisk kan være gavnlig.

Patienter og metoder

Patienter og behandlinger:

Immunsystemets aktivitet vil blive bestemt blandt 80 opererede brystkræftpatienter og 20 sundhedskvinder i følgende grupper:

• Behandlingsarm: 40 patienter, der gennemgår elektiv kirurgi for primær brystkræft, vil blive behandlet oralt i henhold til følgende protokol:

  • Propranolol (Deralin) - patienter vil modtage en lav dosis på 40 mg/dag (4X10 mg) startende to dage før operationen (umiddelbart efter den første blodprøvetagning) indtil operationens aften. Den første dosis vil blive givet under opsyn (beskrevet senere). Om morgenen efter operationen vil en enkelt tablet af propranolol XL 80 mg blive administreret sammen med andre præ-medicinske lægemidler, og vil blive fortsat én gang dagligt i tre dage efter operationen. Puls og blodtryk vil blive overvåget i løbet af den første behandlingsdag, i løbet af operationsdagen og de følgende dage indtil udskrivelsen fra hospitalet. Hvis pulsen falder til <50/min eller blodtrykket falder til <100 systolisk - halveres dosis.
  • Etodolac (Etopan) - patienter vil modtage 400 mg etodolac XL to gange dagligt, startende to dage før og fortsætter til to dage efter operationen.
• Kontrolarm: Fyrre patienter, der gennemgår de samme operationer, vil blive behandlet med placebomedicin efter samme tidsplan.
• Sunde kontroller: En tredje kontrolarm vil omfatte 20 raske, alderssvarende kvinder, der præsenterer sig til rutinemæssige brystundersøgelser, og som ikke skal opereres, vil kun gennemgå blodprøver.

Patienter vil blive randomiseret til en af ​​de to grupper, og patient, læger og laboratoriepersonale vil blive blindet over for patientens opgave.

Afhængige variabler, der skal testes:

1. Cytotoksisk aktivitet af NK-celler mod K562-målceller.
2. Blodleukocytniveauer af NK-celler, NKT-celler, lymfocytter, monocytter og granulocytter som bestemt af FACS.
3. Serumniveauer af cytokiner (Th1, Th2 og inflammatoriske): IFN-gamma, IL-2, IL-12, IL-4, IL-10 IL-10 og IL-6.
4. In vitro cytokinsekretion af leukocytter stimuleret af HPA og LPS. (IFN-gamma IL-2, IL-12, IL-4, IL-10 IL-10 og IL-6.)
5. Stresshormoner og angiogene faktorer: niveauer af cortisol og VEGF.
6. Doser af anæstetika og analgetika brugt under og efter operationen.
7. Kræfttilbagefald i løbet af 5 år (inklusive gentagelsessted). Ud over de førnævnte grupper vil yderligere 190 patienter blive rekrutteret til hver gruppe uden at undersøge immunologiske parametre, og vil kun blive fulgt for recidiv af kræft.

Berettigelseskriterier:

• Kvinder, der er planlagt til at gennemgå en enkelt, stadium I-III, invasiv duktal eller lobulær karcinomtumor med helbredende hensigt
• Ingen tegn på metastatisk sygdom før operationen. Minimal oparbejdning vil omfatte røntgen af ​​thorax, abdominal ultralyd og knoglescanning.
• Alder mellem 20 og 70 år.
• ASA-score på 1-2
• Patienten er i stand til at forstå undersøgelsens mål og procedurer, i stand til at overholde protokollen og er i stand til at underskrive et informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med metastatisk sygdom, kendt før operationen.
• Patienter, hvor kirurgisk resektion er planlagt uden helbredende hensigt.
• Patienter, der har gennemgået neoadjuverende behandling.
• Patienter med nyresvigt, målt ved kreatininniveau >1,5
• Patienter med signifikant hjertesvigt (NYHA funktionsklasse 3 eller højere)
• Patienter med signifikant leversvigt (kendt cirrhose, bilirubinniveau >2)
• Patienter, der lider af astma
• Patienter med kendt allergi over for en eller flere af undersøgelsesmedicinen
• Patienter med kendt allergi over for medicin fra gruppen af ​​ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler.
• Patienter med diabetes mellitus (type 1 eller 2).
• Patienter behandlet kronisk med en eller flere af undersøgelsesmedicinerne
• Patienter behandlet kronisk med enhver form for beta-adrenerg blokker.
• Patienter behandlet kronisk med enhver type COX-hæmmer.
• Patienter med anden eller tredje grads AV-blok.
• Patienter med sinusbradykardi (patienter med hjertefrekvens på mindre end 50).
• Patienter med syg sinus syndrom.
• Patienter med aktuelt atrieflimren/fladder.
• Patienter med Printzmetals angina
• Patienter med hypertension
• Patienter med højresidig hjertesvigt på grund af pulmonal hypertension.
• Patienter med betydelig kardiomegali
• Patienter med (nuværende) fæokromocytom
• Patienter med kronisk Digoxin-behandling
• Patienter med aktiv peptisk sygdom
• Patienter med perifer vaskulær sygdom
• Patienter med historie eller samtidig malign sygdom af enhver anden type end brystkræft.
• Patienter, der er blevet behandlet med kemoterapi inden for de sidste 10 år af en eller anden grund ud over neo-adjuverende terapi for brystkræft inden for de sidste seks måneder.
• Gravid kvinde.
• Patienter, der i øjeblikket deltager i ethvert andet klinisk forsøg

Procedure:

Efter at have opnået Helsinki-komiteens godkendelse, vil kvalificerede patienter modtage forklaringer og blive inviteret til at deltage i undersøgelsen. Kvinder, der giver samtykke, underskriver den godkendte informerede samtykkeformular.

Anæstesiproceduren vil omfatte:

Standardmonitorering inklusive automatiseret blodtryk, EKG, O2-mætning, niveauer af indåndede og udåndede gasser Præmedicinering: hos anæstesilægers skøn Induktion: efter anæstesilægens skøn Vedligeholdelse: efter anæstesilægens skøn (en indsats vil blive gjort for at minimere opiatbrug, men uden at gå på kompromis med smerterne styring).

Postoperativ smertebehandling:

Patienterne vil få valg af oral Paracetamol 1000 mg hver 4. time, oral Dipyrone 1000 mg hver 4. time, oral Tramadol-opløsning 50 mg hver 6. time og kombinationer af ovenstående. Om nødvendigt - 5 mg oral percocet/oxycodon sirup hver 6. time kan tilsættes. Til patienter, der ikke er i stand til at opretholde oral indtagelse, vil intravenøs Tramal blive tilbudt i en dosis på 50-100 mg hver 6. time og om nødvendigt - morfin 0,1 mg/kg hver 4. time. Denne protokol er identisk med den, der i øjeblikket anvendes efter denne type operation.

Blodprøver:

Blodprøver vil blive taget to dage før operationen (før administration af undersøgelsesmedicin eller placebo), om morgenen og morgenen efter operationen. Blodprøver vil blive udtaget mellem 7:30 og 9:00 og vil omfatte 10 cc perifert blod, fortrinsvis fra ante-cubital-venen.

Blod vil blive opsamlet i vakuumrør indeholdende 30 enheder heparin uden konserveringsmidler og vil straks blive overført til det neuro-immunologiske laboratorium ved Tel Aviv Universitet. Laboratorieevaluering af prøverne begynder inden for 3 timer efter blodudtagning. Prøverne opbevares ved stuetemperatur.

Prøverne vil blive opdelt som følger:

NK-celleaktivitetstestning - 2 ml FACS-analyse af celler - 1 ml In vitro-test af cytokinrespons på LPS - 2 ml Cytokin-, cortisol- og VEGF-niveauer - 5 ml (udføres i batches på et senere tidspunkt - efter adskillelse af celleplasma holdes ved -80C).

Dokumentation og analyse af resultater:

Dokumentation:

Epidemiologiske data: identifikation (navn, ID-nr), alder, etnisk oprindelse, medicinske baggrundstilstande og stoffer, rygning, menstruationsstatus og dato for sidste menstruation, fysisk aktivitet, tilstedeværelse af infektioner eller virussygdomme inden for de sidste 2 uger.

Data relateret til anæstesi og kirurgi:

Type og længde af operation, systemisk administration af opioider under og efter operationen (type og dosis).

Kræftrelaterede parametre: Tumorstørrelse, grad, histologisk type, lymfeknudestatus, adjuverende terapi.

Immunologiske parametre: som tidligere beskrevet er tre blodprøver fra opererede patienter og en enkelt prøve fra de raske kontroller.

Gentagelsesdata: lokalitet, tid siden operation og overlevelse.

Statistisk analyse:

Statistisk analyse vil blive udført af ANOVA (mellem og inden for fag) vedrørende variablerne. Bestemmelse af specifikke forskelle mellem grupper vil blive baseret på PLSD-testen for planlagte sammenligninger og Scheffe-testen for ikke-planlagte sammenligninger. Chi square tests vil blive brugt såvel som Kaplan-Meier overlevelseskurver for ikke-kontinuerlige eller kategoriske variabler. Derudover vil Cox-regressioner blive beregnet for at evaluere behandlingernes forudsigelsesevne ved kræfttilbagefald under hensyntagen til andre forudsigende faktorer. Blodprøver og immunologiske data vil blive indsamlet for 40 patienter i gruppe 1 og 2 og 20 raske kontroller i gruppe 3. For at bestemme effekten af ​​behandlingen på tilbagefaldsraten vil i alt 230 patienter blive rekrutteret i hver gruppe. Prøvestørrelsen blev beregnet til at give en 805-styrke til at detektere et 30-50% fald i cancertilbagefald med en alfa på 0,05.