간을 침범한 난치성 고형 종양 치료를 위한 디설피람 및 글루콘산 구리의 1상 연구

우리는 오래된 알코올 중독 치료 약물인 디설피람과 특정 금속 이온의 보충이 결합된 항암 효능을 입증하는 실험 연구를 수행했습니다. 디설피람과 금속 이온은 함께 중요한 암 세포 단백질의 S-글루타치오닐화를 유도하여 이들의 활성을 억제하고 종양 성장을 감소시키며 종양 세포의 세포사멸을 유도합니다. 디설피람과 결합할 수 있는 가장 활동적인 금속 이온은 2가 금속 이온 구리인 것으로 보입니다. 이 연구의 목적은 간으로 전이된 IV기 암 환자에게 글루콘산 구리와 함께 티오카바메이트 분자 디설피람을 병용 투여하는 안전성을 결정하는 것입니다.

다른 조사자들은 전이성 흑색종 환자에게 투여된 디설피람 단독의 효과를 연구했으며 금속 이온 보충제 없이 디설피람을 투여했을 때 임상적 이점이 없음을 관찰했습니다(Dr. Patrick J. Farmer, University of California Irvine, 개인적인 커뮤니케이션).

따라서 디설피람을 항신생물제로 사용하는 최적의 접근 방식은 금속 이온 보충제와 병용 투여하는 것입니다. 많은 금속 이온이 Zn2+를 포함하여 디설피람의 항종양 활성을 강화할 수 있지만 Cu2+가 가장 활성이 높은 것으로 나타났습니다. 이러한 관찰은 성장 배지의 Cu2+ 보충이 디설피람의 프로-아폽토시스(Cen 2004) 및 프로테오좀-억제(Chen 2006) 활성을 증가시킨다는 것을 보여준 다른 사람들에 의해 확인되었습니다. 주변의 정상 조직과 비교하여 많은 암 세포에는 높은 수준의 구리가 포함되어 있습니다(Habib 1980; Rizk 1984; Turecky 1984; Diez 1989; Huang 1999; Kuo 2002; Nayak 2003). 그러나 전형적인 서구식 식단은 하루에 1mg의 구리만을 제공하며, 구리의 안전하고 적절한 일일 식이 섭취량(ESADDI) 추정치인 1.5~3.0mg보다 훨씬 적은 양입니다(Kelvay 1998; Failla 1999; Ma 2000; Pang 2001; Davis). 2003). 따라서 디설피람이 항신생물제로서 최대의 효과를 나타내려면 식이 구리 보충이 필요할 수 있습니다. 우리는 디설피람과 쌍을 이루는 구리 보충제의 최적 용량은 하루에 8mg 원소 구리로, 이는 일반적으로 안전한 것으로 간주되는 물질(GRAS)인 구리 글루코네이트로 투여되는 일일 구리 권장량의 상위 수준(Institute for Medicine 2002)이라고 예상합니다. 연방 규정 코드 2004). 이 양은 대부분의 미국 성인이 매일 섭취하는 것보다 8배 더 많은 구리 섭취량을 제공합니다. 다량의 구리를 섭취하면 구리의 과흡수로 인한 희귀 유전 증후군인 윌슨병에서 볼 수 있는 것과 유사한 간부전 및 용혈을 유발할 수 있습니다. 그러나 이전에는 8mg의 원소 구리를 인간에게 투여했는데 부작용이 거의 없었으며(Pratt 1985; Olivares 1996; Rosado 2003; Mendez 2004; Araya 2005), 한 연구에서는 매일 20mg의 구리 보충도 내약성이 좋았습니다( 아라야 2004). 구리 섭취량은 항상성으로 조절되지만 다량 섭취 시 위장 흡수가 감소하므로(Turnland 2005) 매일 60mg의 기본 구리를 만성적으로 섭취하면 정상인에게 유독할 수 있습니다(O'Donohue 1993). 항종양 전략으로 구리 글루코네이트와 디설피람을 병용할 때, 우리는 전이성 안구 흑색종 환자의 치료에 사용된 것과 유사한 방식으로 두 가지를 투여할 것을 제안합니다. 일(그림 6.10). 아침 식사 30분 전에 최대 8mg의 원소 구리를 함유한 구리 글루코네이트를 아침 식사 30분 전에 제공하고 디설피람을 저녁 식사와 함께 섭취했습니다. 시간에 따라 두 약제의 투여를 분리하는 이유는 소화관에서 디설피람에 의한 구리 복합체 형성으로 인한 점막염과 같은 위장 독성을 피하기 위함입니다.

별도로 투여하면 우리는 디설피람과 Cu2+가 생체 내에서 복합체를 형성하여 향상된 항신생물 활성을 제공할 비스(디에틸디-티오카바마토)-구리(II) 복합체(Johansson 1992)를 형성할 것이라고 믿습니다. 또한 디설피람의 대사 산물이 중요한 활성을 가지며(Loo 2004) 구리를 보충함으로써 강화될 수도 있습니다. 경구 투여 시 디설피람과 Cu2+는 다른 신체 조직에 분포되기 전에 높은 간 농도에 도달할 가능성이 높습니다. 이는 간종과 같은 원발성 간 종양 또는 결장 선암종과 같은 일반적인 악성 종양의 이차 간 전이를 치료하는 데 디설피람과 Cu2+가 유용함을 시사할 수 있습니다. 선택적 간 항종양 활동의 가능성은 전이성 안구 흑색종을 앓고 있는 환자에 대한 우리의 경험에 의해 뒷받침됩니다(그림 6.10).

이 연구의 피험자는 현재 다른 치료법을 받고 있지 않거나 적격한 간으로 전이된 진행성 암 환자를 포함합니다. 알코올 혐오증에 대해 임상적으로 처방될 때 디설피람은 매일 125mg에서 500mg 범위의 용량으로 경구 투여됩니다. 안전상의 이유로 저녁 식사와 함께 하루 250mg의 고정 용량으로 디설피람 사용을 시작합니다. 매일 아침 식사와 함께 제공되는 구리 글루코네이트(원소 구리 2mg)로 투약을 시작할 것입니다. 이러한 투여 시간은 구리 글루코네이트 및 디설피람의 투여를 제 시간에 분리하여 이들이 위장 내강 내에 동시에 존재하지 않도록 하여, 금속-티오카르바메이트 복합체의 내강내 형성으로 인한 설사 및 점막염의 다른 부작용의 발생을 방지하도록 선택된다. 용량 제한 독성이 관찰되지 않는 한 아래에 설명된 대로 3~6명의 환자 코호트에서 구리 글루코네이트 용량을 증량합니다. 투여되는 구리 글루코네이트의 최대 용량은 위에서 설명한 이유로 8mg의 원소 구리와 동일합니다. 피험자는 이 요법을 유지하고 독성이나 질병 진행을 나타내지 않는 한 프로토콜 기간 동안 후속 조치를 취하고 주기적으로 종점을 측정합니다. 간 전이의 해부학적 부담을 결정하기 위해 ALT 및 AST를 안전 지표로 삼고 일련의 복부 영상에 중점을 둘 것입니다. 프로토콜 동안과 그 후 4주 동안 피험자는 에탄올 섭취와 알코올 함유 약물 또는 소비자 제품에 대한 노출에 대해 경고를 받게 됩니다.

우리는 디설피람과 구리 보충제를 함께 섭취할 때 가장 가능성이 높은 독성인 간독성을 예상하여 위의 점진적으로 증량된 용량 계획을 제안합니다. 위장관 흡수 후, 두 약제 모두 간에서 먼저 농축되는 경향이 있습니다. 따라서 가장 큰 위험은 간 트랜스아미나제의 증가일 것입니다. 환자에게 디설피람과 아연 보충제를 함께 투여한 경험(Brar 2004)에서 우리는 구리 글루코네이트(아침 아침 식사)와 디설피람(저녁 식사)을 섭취하는 시간을 분리하면 성가신 설사 또는 기타 점막염 증상을 예방할 수 있다고 믿습니다. 창자 내강 내의 금속-티오카바메이트 복합체 형성으로 인해 발생합니다. 에탄올 함유 음료의 섭취나 알코올 함유 소비자 제품에 대한 노출에 대한 주의 깊은 경고를 통해 우발적인 디설피람 에탄올 반응의 위험을 피할 수 있을 것으로 기대합니다.