Phase-I-Studie mit Disulfiram und Kupfergluconat zur Behandlung von refraktären soliden Tumoren mit Beteiligung der Leber

Wir haben experimentelle Studien durchgeführt, die die Anti-Krebs-Wirksamkeit eines alten Medikaments zur Behandlung von Alkoholismus, Disulfiram, in Kombination mit einer Supplementierung mit bestimmten Metallionen demonstrierten. Zusammen induzieren Disulfiram und Metallionen die S-Glutathionylierung kritischer Krebszellproteine, hemmen ihre Aktivität, reduzieren das Tumorwachstum und induzieren die Apoptose von Tumorzellen. Das aktivste Metallion, das mit Disulfiram gepaart werden kann, scheint das zweiwertige Metallion Kupfer zu sein. Der Zweck dieser Studie besteht darin, die Sicherheit der gleichzeitigen Verabreichung des Thiocarbamat-Moleküls Disulfiram zusammen mit Kupfergluconat bei Patienten mit Lebermetastasen im Stadium IV zu bestimmen.

Andere Forscher haben die Wirkung von Disulfiram allein bei Patienten mit metastasierendem Melanom untersucht und keinen klinischen Nutzen festgestellt, wenn Disulfiram ohne Metallionenzusätze verabreicht wird (Dr. Patrick J. Farmer, University of California Irvine, persönliche Mitteilung).

Wir schlagen daher vor, dass der optimale Ansatz zur Verwendung von Disulfiram als antineoplastisches Mittel darin besteht, es zusammen mit Metallionen-Ergänzungen zu verabreichen. Während eine Reihe von Metallionen die antineoplastische Aktivität von Disulfiram verstärken können, einschließlich Zn2+, haben wir herausgefunden, dass Cu2+ am aktivsten ist. Diese Beobachtung wurde von anderen bestätigt, die gezeigt haben, dass eine Cu2+-Ergänzung von Wachstumsmedien die pro-apoptotischen (Cen 2004) und proteosomal-hemmenden (Chen 2006) Aktivitäten von Disulfiram erhöht. Im Vergleich zum umgebenden normalen Gewebe enthalten viele Krebszellen stark erhöhte Kupferspiegel (Habib 1980; Rizk 1984; Turecky 1984; Diez 1989; Huang 1999; Kuo 2002; Nayak 2003). Typische westliche Diäten liefern jedoch nur 1 mg Kupfer täglich, weniger als sogar die untere Grenze von 1,5 bis 3,0 mg geschätzter sicherer und angemessener täglicher Kupferaufnahme (ESADDI) von Kupfer (Kelvay 1998; Failla 1999; Ma 2000; Pang 2001; Davis 2003). Daher ist eine Nahrungsergänzung mit Kupfer wahrscheinlich notwendig, damit Disulfiram als antineoplastisches Medikament maximal wirksam ist. Wir gehen davon aus, dass die optimale Dosis einer Kupferergänzung zur Paarung mit Disulfiram 8 mg elementares Kupfer pro Tag beträgt, die obere Grenze des empfohlenen täglichen Kupfers (Institute for Medicine 2002), verabreicht als Kupfergluconat, eine Substanz, die allgemein als sicher gilt (GRAS) ( Code of Federal Regulation 2004). Diese Menge würde eine achtmal höhere Kupferaufnahme liefern, als die meisten amerikanischen Erwachsenen täglich konsumieren. Große Mengen an aufgenommenem Kupfer können zu Leberversagen und Hämolyse führen, ähnlich wie bei der Wilson-Krankheit, dem seltenen genetischen Syndrom durch Hyperabsorption von Kupfer. 8 mg elementares Kupfer wurden Menschen jedoch zuvor mit wenigen unerwünschten Wirkungen verabreicht (Pratt 1985; Olivares 1996; Rosado 2003; Mendez 2004; Araya 2005), und in einer Studie wurden sogar 20 mg einer täglichen Kupferergänzung gut vertragen ( Araya 2004). Obwohl die Kupferaufnahme homöostatisch reguliert ist, mit reduzierter gastrointestinaler Resorption bei hohen Aufnahmemengen (Turnland 2005), ist die chronische Einnahme von bis zu 60 mg elementarem Kupfer täglich für normale Personen wahrscheinlich toxisch (O'Donohue 1993). Bei der Kombination von Kupfergluconat mit Disulfiram als antineoplastische Strategie würden wir vorschlagen, die beiden in ähnlicher Weise zu verabreichen wie bei der Behandlung unseres Patienten mit metastasiertem Augenmelanom, der keinen Durchfall durch Zinkgluconat und Disulfiram erlitt, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten verabreicht wurden Tag (Abbildung 6.10). Kupfergluconat mit bis zu 8 mg elementarem Kupfer würde morgens eine halbe Stunde vor dem Frühstück gegeben und Disulfiram mit dem Abendessen eingenommen. Der Grund für die zeitliche Trennung der Verabreichung der beiden Mittel besteht darin, zu vermeiden, dass eine gastrointestinale Toxizität wie Mukositis durch die Komplexierung von Kupfer durch Disulfiram im Darm entsteht.

Bei separater Verabreichung glauben wir, dass Disulfiram und Cu2+ in vivo komplexieren und einen Bis(diethyldithiocarbamato)-Kupfer(II)-Komplex bilden (Johansson 1992), der eine verstärkte antineoplastische Aktivität bereitstellt. Es ist auch möglich, dass Metaboliten von Disulfiram wichtige Aktivitäten haben (Loo 2004), die durch eine Supplementierung mit Kupfer ebenfalls verstärkt werden könnten. Bei oraler Verabreichung erreichen sowohl Disulfiram als auch Cu2+ wahrscheinlich hohe hepatische Konzentrationen, bevor sie sich in anderen Körpergeweben verteilen. Dies könnte auf eine Nützlichkeit von Disulfiram und Cu 2+ bei der Behandlung von primären Lebertumoren wie Hepatomen oder sekundären Lebermetastasen von häufigen bösartigen Erkrankungen wie Dickdarm-Adenokarzinom hindeuten. Die Möglichkeit einer selektiven hepatischen antineoplastischen Aktivität wird durch unsere Erfahrung mit Patienten gestützt, die an einem metastasierten Augenmelanom leiden (Abbildung 6.10).

Zu den Probanden in dieser Studie gehören Patienten mit fortgeschrittenem Krebs mit Metastasen in der Leber, die derzeit keine anderen therapeutischen Ansätze erhalten oder für diese in Frage kommen. Bei klinischer Verschreibung bei Alkoholaversion ist Disulfiram in Dosen von 125 mg bis 500 mg oral täglich indiziert. Aus Sicherheitsgründen werden wir mit der Anwendung von Disulfiram in einer festen Dosis von 250 mg pro Tag beginnen, die mit dem Abendessen verabreicht wird. Wir beginnen mit der Dosierung von Kupfergluconat (2 mg elementares Kupfer), das täglich mit der morgendlichen Frühstücksmahlzeit verabreicht wird. Diese Dosierungszeiten werden gewählt, um die Verabreichung von Kupfergluconat und Disulfiram zeitlich zu trennen, so dass sie sich nicht gleichzeitig im Magen-Darm-Lumen befinden, wodurch die Entwicklung von Durchfall und anderen Nebenwirkungen von Mukositis durch die intraluminale Bildung von Metall-Thiocarbamat-Komplexen verhindert wird. Kupfergluconat-Dosen werden in Kohorten von 3 bis 6 Patienten wie unten beschrieben erhöht, solange keine dosislimitierende Toxizität beobachtet wird. Die zu verabreichende Höchstdosis an Kupfergluconat entspricht aus den oben genannten Gründen 8 mg elementarem Kupfer. Die Probanden werden auf diesem Regime gehalten und für die Dauer des Protokolls beobachtet, solange sie keine Toxizität oder Krankheitsprogression zeigen, wobei die später beschriebenen Endpunkte regelmäßig gemessen werden. Hauptaugenmerk wird auf die Verfolgung von ALT und AST als Sicherheitsindizes und serielle Bildgebung des Abdomens gelegt, um die anatomische Belastung durch Lebermetastasen zu bestimmen. Während des Protokolls und vier Wochen danach werden die Probanden vor der Einnahme von Ethanol und vor dem Kontakt mit alkoholhaltigen Medikamenten oder Konsumgütern gewarnt.

Wir schlagen das obige schrittweise eskalierende Dosierungsschema in Erwartung der wahrscheinlichsten Toxizität der kombinierten Einnahme von Disulfiram und Kupferpräparaten vor: Hepatotoxizität. Nach gastrointestinaler Resorption werden beide Wirkstoffe wahrscheinlich zuerst in der Leber konzentriert. Daher wird das größte Risiko wahrscheinlich ein Anstieg der hepatischen Transaminasen sein. Aufgrund der Erfahrung mit der kombinierten Gabe von Disulfiram und Zinkpräparaten an einen Patienten (Brar 2004) gehen wir davon aus, dass eine zeitliche Trennung der Einnahme von Kupfergluconat (morgendliches Frühstück) und Disulfiram (Abendessen) lästigen Durchfall oder andere Symptome einer Mukositis verhindert resultierend aus Metall-Thiocarbamat-Komplexierung innerhalb des Darmlumens. Wir gehen davon aus, dass eine sorgfältige Warnung vor der Einnahme von ethanolhaltigen Getränken oder dem Kontakt mit alkoholhaltigen Verbraucherprodukten das Risiko einer unbeabsichtigten Disulfiram-Ethanol-Reaktion abwenden wird.