Studio di fase I sul disulfiram e sul gluconato di rame per il trattamento dei tumori solidi refrattari che coinvolgono il fegato

Abbiamo condotto studi sperimentali che dimostrano l'efficacia antitumorale di un vecchio farmaco per il trattamento dell'alcolismo, il disulfiram, combinato con l'integrazione con alcuni ioni metallici. Insieme, il disulfiram e gli ioni metallici inducono la S-glutationilazione delle proteine ​​critiche delle cellule tumorali, inibendone l'attività, riducendo la crescita tumorale e inducendo l'apoptosi delle cellule tumorali. Lo ione metallico più attivo che può essere accoppiato con disulfiram sembra essere lo ione metallico bivalente rame. Lo scopo di questo studio è determinare la sicurezza della co-somministrazione della molecola di tiocarbammato disulfiram insieme al gluconato di rame a pazienti con cancro allo stadio IV metastatico al fegato.

Altri ricercatori hanno studiato l'effetto del solo disulfiram somministrato a pazienti con melanoma metastatico e non hanno osservato alcun beneficio clinico quando il disulfiram è somministrato senza supplementi di ioni metallici (Dr. Patrick J. Farmer, University of California Irvine, comunicazione personale).

Proponiamo quindi che l'approccio ottimale all'utilizzo del disulfiram come agente antineoplastico sia quello di co-somministrarlo con integratori di ioni metallici. Mentre un certo numero di ioni metallici può potenziare l'attività antineoplastica del disulfiram, incluso Zn2+, abbiamo scoperto che Cu2+ è il più attivo. Questa osservazione è stata confermata da altri, che hanno dimostrato che l'integrazione di Cu2+ nei terreni di crescita aumenta le attività pro-apoptotiche (Cen 2004) e proteosomiali-inibitrici (Chen 2006) del disulfiram. Rispetto al tessuto normale circostante, molte cellule tumorali contengono livelli molto elevati di rame (Habib 1980; Rizk 1984; Turecky 1984; Diez 1989; Huang 1999; Kuo 2002; Nayak 2003). Tuttavia, le tipiche diete occidentali forniscono solo 1 mg di rame al giorno, anche meno del limite inferiore di 1,5-3,0 mg di assunzione dietetica giornaliera sicura e adeguata stimata (ESADDI) di rame (Kelvay 1998; Failla 1999; Ma 2000; Pang 2001; Davis 2003). Pertanto, l'integrazione alimentare di rame è probabilmente necessaria affinché il disulfiram sia massimamente efficace come farmaco antineoplastico. Prevediamo che la dose ottimale di integrazione di rame da abbinare al disulfiram sia di 8 mg di rame elementare al giorno, il livello massimo di rame giornaliero raccomandato (Institute for Medicine 2002), somministrato come gluconato di rame, una sostanza generalmente considerata sicura (GRAS) ( Codice del regolamento federale 2004). Questa quantità fornirebbe un'assunzione di rame otto volte superiore a quella che la maggior parte degli adulti americani consuma quotidianamente. Grandi quantità di rame ingerito potrebbero provocare insufficienza epatica ed emolisi simili a quelle osservate con la malattia di Wilson, la rara sindrome genetica da iperassorbimento di rame. Tuttavia, 8 mg di rame elementare sono stati precedentemente somministrati agli esseri umani con pochi effetti indesiderati (Pratt 1985; Olivares 1996; Rosado 2003; Mendez 2004; Araya 2005), e in uno studio anche 20 mg di integrazione giornaliera di rame sono stati ben tollerati ( Aray 2004). Sebbene l'assunzione di rame sia regolata omeostaticamente, con un ridotto assorbimento gastrointestinale ad alti livelli di assunzione (Turnland 2005), l'ingestione cronica fino a 60 mg di rame elementare al giorno è probabilmente tossica per gli individui normali (O'Donohue 1993). Combinando il gluconato di rame con il disulfiram come strategia antineoplastica, proporremmo di somministrare i due in modo simile a quello utilizzato per il trattamento del nostro paziente con melanoma oculare metastatico, che non ha manifestato diarrea da gluconato di zinco e disulfiram somministrati in momenti diversi del giorno (Figura 6.10). Il gluconato di rame contenente fino a 8 mg di rame elementare verrebbe somministrato al mattino mezz'ora prima della colazione e il disulfiram verrebbe consumato con il pasto serale. La logica per separare la somministrazione dei due agenti nel tempo è evitare di produrre tossicità gastrointestinale come la mucosite dalla complessazione del rame da parte del disulfiram nell'intestino.

Somministrati separatamente, crediamo che disulfiram e Cu2+ si complessifichino in vivo, formando un complesso bis(dietildi-tiocarbamato)-rame(II) (Johansson 1992) che fornirà una maggiore attività antineoplastica. È anche possibile che i metaboliti del disulfiram abbiano attività importanti (Loo 2004) che potrebbero anche essere potenziate dall'integrazione con rame. Somministrati per via orale, sia il disulfiram che il Cu2+ raggiungeranno probabilmente elevate concentrazioni epatiche prima della distribuzione ad altri tessuti corporei. Ciò potrebbe suggerire un'utilità del disulfiram e del Cu2+ nel trattamento di tumori epatici primari come gli epatomi o di metastasi epatiche secondarie da tumori maligni comuni come l'adenocarcinoma del colon. La possibilità di un'attività antineoplastica epatica selettiva è supportata dalla nostra esperienza con il paziente affetto da melanoma oculare metastatico (Figura 6.10).

I soggetti in questo studio includeranno quelli con tumori avanzati metastatici al fegato che non stanno attualmente ricevendo o sono idonei per altri approcci terapeutici. Quando prescritto clinicamente per l'avversione all'alcol, il disulfiram è indicato in dosi che vanno da 125 mg a 500 mg per via orale ogni giorno. Per motivi di sicurezza, inizieremo l'uso di disulfiram a una dose fissa di 250 mg al giorno, somministrata con il pasto serale. Inizieremo il dosaggio con gluconato di rame (2 mg di rame elementare) somministrato giornalmente con la colazione mattutina. Questi tempi di dose sono scelti per separare nel tempo la somministrazione di gluconato di rame e disulfiram in modo che non si trovino contemporaneamente all'interno del lume gastrointestinale, prevenendo così lo sviluppo di diarrea e altri effetti collaterali della mucosite dalla formazione intraluminale di complessi metallo-tiocarbammato. Le dosi di gluconato di rame saranno aumentate in coorti da 3 a 6 pazienti come descritto di seguito, a condizione che non si osservi una tossicità dose-limitante. La dose massima di gluconato di rame da somministrare sarà l'equivalente di 8 mg di rame elementare per i motivi sopra esposti. I soggetti saranno mantenuti su questo regime e seguiti per tutta la durata del protocollo fintanto che non mostrano tossicità o progressione della malattia, con misurazione periodica degli endpoint delineati in seguito. Grande enfasi sarà posta sul seguire ALT e AST come indici di sicurezza e imaging addominale seriale per determinare il carico anatomico delle metastasi epatiche. Durante il protocollo e per le quattro settimane successive, i soggetti saranno avvertiti contro l'ingestione di etanolo e contro l'esposizione a farmaci o prodotti di consumo contenenti alcol.

Proponiamo lo schema di dosaggio gradualmente intensificato sopra in previsione della tossicità più probabile dell'ingestione combinata di disulfiram e integratori di rame: epatotossicità. Dopo l'assorbimento gastrointestinale, è probabile che entrambi gli agenti si concentrino prima nel fegato. Pertanto, il rischio maggiore sarà probabilmente un aumento delle transaminasi epatiche. Dall'esperienza con la somministrazione combinata di integratori di disulfiram e zinco a un paziente (Brar 2004) riteniamo che separare gli orari in cui vengono ingeriti il ​​gluconato di rame (colazione mattutina) e il disulfiram (pasto serale) preverrà la fastidiosa diarrea o altri sintomi di mucosite risultante dalla complessazione metallo-tiocarbammato all'interno del lume intestinale. Prevediamo che un attento avvertimento contro l'ingestione di bevande contenenti etanolo o l'esposizione a prodotti di consumo contenenti alcol eviterà il rischio di una reazione involontaria di disulfiram etanolo.