Badanie I fazy dotyczące stosowania disulfiramu i glukonianu miedzi w leczeniu opornych na leczenie guzów litych zajmujących wątrobę

Przeprowadziliśmy badania eksperymentalne wykazujące skuteczność przeciwnowotworową starego leku stosowanego w leczeniu alkoholizmu, disulfiramu, w połączeniu z suplementacją niektórych jonów metali. Disulfiram i jony metali wspólnie indukują S-glutationylację krytycznych białek komórek nowotworowych, hamując ich aktywność, zmniejszając wzrost guza i indukując apoptozę komórek nowotworowych. Wydaje się, że najbardziej aktywnym jonem metalu, który można sparować z disulfiramem, jest dwuwartościowy jon metalu miedzi. Celem pracy jest określenie bezpieczeństwa jednoczesnego podawania cząsteczki tiokarbaminianu disulfiramu z glukonianem miedzi pacjentom z rakiem IV stopnia z przerzutami do wątroby.

Inni badacze badali wpływ samego disulfiramu podawanego pacjentom z czerniakiem z przerzutami i nie zaobserwowali żadnych korzyści klinicznych, gdy disulfiram jest podawany bez suplementów jonów metali (Dr. Patrick J. Farmer, University of California Irvine, komunikacja osobista).

Proponujemy zatem, aby optymalnym podejściem do stosowania disulfiramu jako środka przeciwnowotworowego było jego jednoczesne podawanie z suplementami jonów metali. Podczas gdy wiele jonów metali może zwiększać działanie przeciwnowotworowe disulfiramu, w tym Zn2+, stwierdziliśmy, że Cu2+ jest najbardziej aktywny. Ta obserwacja została potwierdzona przez innych, którzy wykazali, że suplementacja pożywek wzrostowych Cu2+ zwiększa proapoptotyczne (Cen 2004) i hamujące proteosomy (Chen 2006) działania disulfiramu. W porównaniu z otaczającą normalną tkanką, wiele komórek nowotworowych zawiera znacznie podwyższone poziomy miedzi (Habib 1980; Rizk 1984; Turecky 1984; Diez 1989; Huang 1999; Kuo 2002; Nayak 2003). Jednak typowe zachodnie diety dostarczają tylko 1 mg miedzi dziennie, mniej nawet niż dolna granica 1,5 do 3,0 mg szacowanego bezpiecznego i odpowiedniego dziennego spożycia miedzi (ESADDI) (Kelvay 1998; Failla 1999; Ma 2000; Pang 2001; Davis 2003). Dlatego suplementacja miedzi w diecie jest prawdopodobnie konieczna, aby disulfiram był maksymalnie skuteczny jako lek przeciwnowotworowy. Szacujemy, że optymalna dawka miedzi w połączeniu z disulfiramem wynosi 8 mg miedzi pierwiastkowej dziennie, górny poziom zalecanej dziennej dawki miedzi (Instytut Medycyny 2002), podawanej w postaci glukonianu miedzi, substancji ogólnie uważanej za bezpieczną (GRAS) ( Kodeks rozporządzenia federalnego 2004). Ta ilość zapewniłaby ośmiokrotnie większe spożycie miedzi niż większość dorosłych Amerykanów spożywa codziennie. Duże ilości spożytej miedzi mogą spowodować niewydolność wątroby i hemolizę, podobną do tej obserwowanej w przypadku choroby Wilsona, rzadkiego zespołu genetycznego związanego z nadmiernym wchłanianiem miedzi. Jednak 8 mg miedzi pierwiastkowej było wcześniej podawane ludziom z kilkoma niepożądanymi skutkami (Pratt 1985; Olivares 1996; Rosado 2003; Mendez 2004; Araya 2005), a w jednym badaniu nawet 20 mg dziennej suplementacji miedzi było dobrze tolerowane ( Araya 2004). Chociaż spożycie miedzi jest regulowane homeostatycznie, z obniżoną absorpcją w przewodzie pokarmowym przy wysokim spożyciu (Turnland 2005), chroniczne przyjmowanie do 60 mg miedzi pierwiastkowej dziennie jest prawdopodobnie toksyczne dla normalnych osób (O'Donohue 1993). Łącząc glukonian miedzi z disulfiramem jako strategię przeciwnowotworową, proponujemy podawanie obu w sposób podobny do stosowanego w leczeniu naszego pacjenta z przerzutowym czerniakiem oka, u którego nie wystąpiła biegunka z powodu glukonianu cynku i disulfiramu podawanych w różnych okresach leczenia. dzień (wykres 6.10). Glukonian miedzi zawierający do 8 mg miedzi pierwiastkowej byłby podawany rano na pół godziny przed śniadaniem, a disulfiram spożywany z wieczornym posiłkiem. Uzasadnieniem rozdzielenia podawania tych dwóch środków w czasie jest uniknięcie powodowania toksyczności żołądkowo-jelitowej, takiej jak zapalenie błony śluzowej, w wyniku kompleksowania miedzi przez disulfiram w jelicie.

Uważamy, że podawany oddzielnie disulfiram i Cu2+ będą się kompleksować in vivo, tworząc kompleks bis(dietylodi-tiokarbamato)-miedź(II) (Johansson 1992), który zapewni zwiększoną aktywność przeciwnowotworową. Możliwe jest również, że metabolity disulfiramu mają ważne działania (Loo 2004), które mogą być wzmocnione przez suplementację miedzią. Podawany doustnie, zarówno disulfiram, jak i Cu2+ prawdopodobnie osiągną wysokie stężenia w wątrobie przed rozprowadzeniem do innych tkanek organizmu. Może to sugerować przydatność disulfiramu i Cu2+ w leczeniu pierwotnych guzów wątroby, takich jak wątrobiaki, lub wtórnych przerzutów do wątroby z typowych nowotworów złośliwych, takich jak gruczolakorak okrężnicy. Za możliwością selektywnego działania przeciwnowotworowego wątroby przemawiają nasze doświadczenia z pacjentem z przerzutowym czerniakiem gałki ocznej (ryc. 6.10).

Pacjenci w tym badaniu będą obejmować osoby z zaawansowanym rakiem z przerzutami do wątroby, które obecnie nie otrzymują lub kwalifikują się do innych podejść terapeutycznych. W przypadku klinicznego przepisywania z powodu niechęci do alkoholu disulfiram jest wskazany w dawkach od 125 mg do 500 mg doustnie każdego dnia. Ze względów bezpieczeństwa rozpoczniemy stosowanie disulfiramu od ustalonej dawki 250 mg na dobę, podawanej z wieczornym posiłkiem. Rozpoczniemy podawanie glukonianu miedzi (2 mg miedzi pierwiastkowej) podawanego codziennie z porannym posiłkiem śniadaniowym. Te czasy dawkowania dobiera się tak, aby rozdzielić w czasie podawanie glukonianu miedzi i disulfiramu, tak aby nie znajdowały się one jednocześnie w świetle przewodu pokarmowego, zapobiegając w ten sposób rozwojowi biegunki i innym skutkom ubocznym zapalenia błony śluzowej wskutek tworzenia się wewnątrz światła kompleksów tiokarbaminianu metalu. Dawki glukonianu miedzi będą zwiększane w kohortach od 3 do 6 pacjentów, jak opisano poniżej, o ile nie zostanie zaobserwowana toksyczność ograniczająca dawkę. Maksymalna dawka glukonianu miedzi, jaką należy podać, będzie równa 8 mg miedzi pierwiastkowej z powodów opisanych powyżej. Pacjenci będą utrzymywani na tym schemacie i obserwowani przez cały czas trwania protokołu, dopóki nie wykażą toksyczności lub postępu choroby, z okresowymi pomiarami punktów końcowych przedstawionymi później. Główny nacisk zostanie położony na przestrzeganie ALT i AST jako wskaźników bezpieczeństwa oraz seryjne obrazowanie jamy brzusznej w celu określenia anatomicznego obciążenia przerzutami do wątroby. Podczas protokołu i przez cztery tygodnie po jego zakończeniu osoby badane będą ostrzegane przed spożywaniem etanolu i przed kontaktem z lekami lub produktami konsumenckimi zawierającymi alkohol.

Proponujemy powyższy stopniowo zwiększany schemat dawkowania w oczekiwaniu na najbardziej prawdopodobną toksyczność łącznego spożycia disulfiramu i suplementów miedzi: hepatotoksyczność. Po wchłonięciu z przewodu pokarmowego oba środki prawdopodobnie koncentrują się najpierw w wątrobie. Dlatego największym ryzykiem będzie prawdopodobnie zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Na podstawie doświadczenia z łącznym podawaniem pacjentowi suplementów disulfiramu i cynku (Brar 2004) uważamy, że oddzielenie pór przyjmowania glukonianu miedzi (poranny posiłek śniadaniowy) i disulfiramu (posiłek wieczorny) zapobiegnie uciążliwej biegunce lub innym objawom zapalenia błony śluzowej wynikające z kompleksowania metal-tiokarbaminian w świetle jelita. Przewidujemy, że staranne ostrzeżenie przed spożywaniem napojów zawierających etanol lub narażeniem na produkty konsumenckie zawierające alkohol zapobiegnie ryzyku niezamierzonej reakcji disulfiramu z etanolem.