Fase I undersøgelse af disulfiram og kobbergluconat til behandling af refraktære faste tumorer, der involverer leveren

Vi har udført eksperimentelle undersøgelser, der viser anti-cancer-effekten af ​​et gammelt alkoholismebehandlingsmiddel, disulfiram, kombineret med tilskud med visse metalioner. Sammen inducerer disulfiram og metalioner S-glutathionylering af kritiske cancercelleproteiner, hæmmer deres aktivitet, reducerer tumorvækst og inducerer tumorcelleapoptose. Den mest aktive metalion, der kan parres med disulfiram, ser ud til at være den divalente metalion kobber. Formålet med denne undersøgelse er at bestemme sikkerheden ved samtidig administration af thiocarbamatmolekylet disulfiram sammen med kobbergluconat til patienter med stadium IV cancer, der er metastaserende til leveren.

Andre efterforskere har undersøgt effekten af ​​disulfiram alene administreret til patienter med metastatisk melanom og har ikke observeret nogen klinisk fordel, når disulfiram administreres uden metaliontilskud (Dr. Patrick J. Farmer, University of California Irvine, personlig kommunikation).

Vi foreslår derfor, at den optimale tilgang til at bruge disulfiram som et antineoplastisk middel er at administrere det sammen med metaliontilskud. Mens en række metalioner kan øge den antineoplastiske aktivitet af disulfiram, herunder Zn2+, har vi fundet Cu2+ at være den mest aktive. Denne observation er blevet bekræftet af andre, som har vist, at Cu2+ tilskud af vækstmedier øger de pro-apoptotiske (Cen 2004) og proteosomal-inhiberende (Chen 2006) aktiviteter af disulfiram. Sammenlignet med omgivende normalt væv indeholder mange cancerceller stærkt forhøjede niveauer af kobber (Habib 1980; Rizk 1984; Turecky 1984; Diez 1989; Huang 1999; Kuo 2002; Nayak 2003). Typiske vestlige diæter giver dog kun 1 mg kobber dagligt, mindre end selv den nedre grænse på 1,5 til 3,0 mg estimeret sikker og tilstrækkelig daglig diætindtagelse (ESADDI) af kobber (Kelvay 1998; Failla 1999; Ma 2000; Pang 2001; Davis 2003). Derfor er kosttilskud af kobber sandsynligvis nødvendigt for at disulfiram er maksimalt effektivt som et antineoplastisk lægemiddel. Vi fremskriver, at den optimale dosis kobbertilskud til parring med disulfiram er 8 mg elementært kobber om dagen, det øvre niveau af anbefalet daglig kobber (Institute for Medicine 2002), administreret som kobbergluconat, et stof, der generelt anses for sikkert (GRAS) ( Code of Federal Regulation 2004). Denne mængde ville give et otte gange højere indtag af kobber, end de fleste amerikanske voksne indtager dagligt. Store mængder indtaget kobber kan resultere i leversvigt og hæmolyse svarende til den, der ses ved Wilsons sygdom, det sjældne genetiske syndrom fra hyperabsorption af kobber. Imidlertid er 8 mg elementært kobber tidligere blevet administreret til mennesker med få uheldige virkninger (Pratt 1985; Olivares 1996; Rosado 2003; Mendez 2004; Araya 2005), og i en undersøgelse blev endda 20 mg dagligt kobbertilskud tolereret ( Araya 2004). Selvom kobberindtaget er homøostatisk reguleret, med reduceret gastrointestinal absorption ved høje indtag (Turnland 2005), er kronisk indtagelse af så meget som 60 mg elementært kobber dagligt sandsynligvis giftigt for normale individer (O'Donohue 1993). Ved at kombinere kobbergluconat med disulfiram som en antineoplastisk strategi vil vi foreslå at administrere de to på en måde svarende til den, der bruges til behandling af vores patient med metastatisk okulært melanom, som ikke oplevede diarré fra zinkgluconat og disulfiram givet på forskellige tidspunkter af dag (figur 6.10). Kobbergluconat indeholdende op til 8 mg elementært kobber ville blive givet om morgenen en halv time før morgenmad, og disulfiram ville blive indtaget til aftensmåltidet. Begrundelsen for at adskille administrationen af ​​de to midler i tide er at undgå at producere gastrointestinal toksicitet såsom mucositis fra kompleksdannelse af kobber med disulfiram i tarmen.

Indgivet separat, mener vi, at disulfiram og Cu2+ vil danne kompleks in vivo og danne et bis(diethyldi-thiocarbamato)-kobber(II)-kompleks (Johansson 1992), der vil give øget antineoplastisk aktivitet. Det er også muligt, at metabolitter af disulfiram har vigtige aktiviteter (Loo 2004), som også kan forstærkes ved tilskud med kobber. Indgivet oralt vil både disulfiram og Cu2+ sandsynligvis opnå høje leverkoncentrationer før distribution til andre kropsvæv. Dette kan tyde på en anvendelighed af disulfiram og Cu2+ til behandling af primære hepatiske tumorer såsom hepatomer eller sekundære levermetastaser fra almindelige maligniteter såsom colonadenokarcinom. Muligheden for selektiv hepatisk antineoplastisk aktivitet understøttes af vores erfaring med patienten, der lider af metastatisk okulært melanom (figur 6.10).

Forsøgspersoner i denne undersøgelse vil omfatte dem med fremskredne kræftformer, der er metastaserende til leveren, som ikke i øjeblikket modtager eller er kvalificerede til andre terapeutiske tilgange. Når det er ordineret klinisk til alkoholaversion, er disulfiram indiceret i doser fra 125 mg til 500 mg oralt hver dag. Af sikkerhedsmæssige årsager vil vi påbegynde brug af disulfiram med en fast dosis på 250 mg dagligt, givet sammen med aftensmåltidet. Vi begynder at dosere kobbergluconat (2 mg elementært kobber) givet dagligt sammen med morgenmåltidet. Disse dosistider er valgt for at adskille administrationen af ​​kobbergluconat og disulfiram i tide, således at de ikke vil være i det gastrointestinale lumen samtidigt, og derved forhindre udvikling af diarré og andre bivirkninger af mucositis fra intraluminal dannelse af metal-thiocarbamatkomplekser. Kobbergluconatdoser vil blive øget i kohorter på 3 til 6 patienter som beskrevet nedenfor, så længe der ikke observeres dosisbegrænsende toksicitet. Den maksimale dosis kobbergluconat, der skal administreres, vil svare til 8 mg elementært kobber af de årsager, der er beskrevet ovenfor. Forsøgspersoner vil blive fastholdt på denne kur og fulgt i hele protokollens varighed, så længe de ikke viser toksicitet eller sygdomsprogression, med periodisk måling af slutpunkter skitseret senere. Der vil blive lagt stor vægt på at følge ALT og AST som indikatorer for sikkerhed og seriel abdominal billeddannelse for at bestemme den anatomiske byrde af levermetastaser. Under protokollen og i fire uger derefter vil forsøgspersoner blive advaret mod indtagelse af ethanol og mod eksponering for alkoholholdige medicin eller forbrugerprodukter.

Vi foreslår det gradvist eskalerede doseringsskema ovenfor i forventning om den mest sandsynlige toksicitet ved kombineret indtagelse af disulfiram og kobbertilskud: hepatotoksicitet. Efter gastrointestinal absorption vil begge midler sandsynligvis først blive koncentreret i leveren. Derfor vil den største risiko sandsynligvis være en stigning i levertransaminaser. Ud fra erfaringer med den kombinerede administration af disulfiram og zinktilskud til en patient (Brar 2004) mener vi, at adskillelse af tidspunkterne for indtagelse af kobbergluconat (morgenmorgenmad) og disulfiram (aftensmåltid) vil forhindre generende diarré eller andre symptomer på slimhindebetændelse. som følge af metal-thiocarbamat kompleksdannelse i tarmens lumen. Vi forventer, at omhyggelig advarsel mod indtagelse af ethanolholdige drikkevarer eller eksponering for alkoholholdige forbrugerprodukter vil afværge risikoen for en utilsigtet disulfiram ethanol-reaktion.