Fáze I studie disulfiramu a glukonátu měďnatého pro léčbu refrakterních pevných nádorů zahrnujících játra

Provedli jsme experimentální studie prokazující protirakovinnou účinnost starého léku na léčbu alkoholismu, disulfiramu, v kombinaci se suplementací určitými kovovými ionty. Disulfiram a kovové ionty společně indukují S-glutathionylaci kritických proteinů rakovinných buněk, inhibují jejich aktivitu, snižují růst nádoru a indukují apoptózu nádorových buněk. Nejaktivnějším kovovým iontem, který lze spárovat s disulfiramem, se zdá být dvojmocný kovový iont mědi. Účelem této studie je stanovit bezpečnost současného podávání thiokarbamátové molekuly disulfiramu spolu s glukonátem měďnatým pacientům s rakovinou stadia IV metastázující do jater.

Jiní výzkumníci studovali účinek samotného disulfiramu podávaného pacientům s metastatickým melanomem a nepozorovali žádný klinický přínos, když je disulfiram podáván bez doplňků kovových iontů (Dr. Patrick J. Farmer, University of California Irvine, osobní komunikace).

Navrhujeme proto, že optimálním přístupem k použití disulfiramu jako antineoplastického činidla je jeho současné podávání s doplňky s kovovými ionty. Zatímco řada kovových iontů může zvýšit antineoplastickou aktivitu disulfiramu, včetně Zn2+, zjistili jsme, že Cu2+ je nejaktivnější. Toto pozorování bylo potvrzeno dalšími, kteří prokázali, že suplementace Cu2+ růstovým médiem zvyšuje proapoptotické (Cen 2004) a proteosomálně inhibiční (Chen 2006) aktivity disulfiramu. Ve srovnání s okolní normální tkání obsahuje mnoho rakovinných buněk vysoce zvýšené hladiny mědi (Habib 1980; Rizk 1984; Turecky 1984; Diez 1989; Huang 1999; Kuo 2002; Nayak 2003). Typická západní strava však poskytuje pouze 1 mg mědi denně, což je dokonce méně než spodní hranice 1,5 až 3,0 mg odhadovaného bezpečného a adekvátního denního dietárního příjmu (ESADDI) mědi (Kelvay 1998; Failla 1999; Ma 2000; Pang 2001; Davis 2003). Proto je pravděpodobně nezbytná dietní suplementace mědi, aby byl disulfiram maximálně účinný jako antineoplastický lék. Předpokládáme, že optimální dávka suplementace mědi pro párování s disulfiramem je 8 mg elementární mědi denně, což je horní hladina doporučené denní mědi (Institute for Medicine 2002), podávaná jako glukonát mědi, látka obecně považovaná za bezpečnou (GRAS) ( Code of Federal Regulation 2004). Toto množství by poskytlo osmkrát vyšší příjem mědi, než většina dospělých Američanů denně konzumuje. Velké množství požité mědi by mohlo mít za následek selhání jater a hemolýzu podobnou té, kterou pozorujeme u Wilsonovy choroby, vzácného genetického syndromu z hyperabsorpce mědi. Dříve však bylo lidem podáváno 8 mg elementární mědi s několika nežádoucími účinky (Pratt 1985; Olivares 1996; Rosado 2003; Mendez 2004; Araya 2005) a v jedné studii bylo dobře tolerováno dokonce 20 mg denní suplementace mědi ( Araya 2004). Ačkoli je příjem mědi regulován homeostaticky, při vysokém příjmu je snížena gastrointestinální absorpce (Turnland 2005), chronické požívání až 60 mg elementární mědi denně je pro normální jedince pravděpodobně toxické (O'Donohue 1993). Při kombinování glukonátu měďnatého s disulfiramem jako antineoplastickou strategií bychom navrhli podávat tyto dva způsoby podobným způsobu, jaký se používá k léčbě našeho pacienta s metastatickým očním melanomem, který neměl žádný průjem z glukonátu zinečnatého a disulfiramu podaných v různých časech den (obrázek 6.10). Glukonát měďnatý obsahující až 8 mg elementární mědi by se podával ráno půl hodiny před snídaní a disulfiram by se měl konzumovat s večeří. Důvodem pro oddělení podávání těchto dvou činidel v čase je zabránit vzniku gastrointestinální toxicity, jako je mukositida, z komplexace mědi disulfiramem ve střevě.

Domníváme se, že při samostatném podávání se disulfiram a Cu2+ vytvoří komplexem in vivo a vytvoří komplex bis(diethyldithiokarbamato)-měď(II) (Johansson 1992), který poskytne zvýšenou antineoplastickou aktivitu. Je také možné, že metabolity disulfiramu mají důležité aktivity (Loo 2004), které mohou být také zesíleny suplementací mědí. Při perorálním podání disulfiram i Cu2+ pravděpodobně dosáhnou vysokých koncentrací v játrech před distribucí do jiných tělesných tkání. To by mohlo naznačovat užitečnost disulfiramu a Cu2+ při léčbě primárních jaterních nádorů, jako jsou hepatomy, nebo sekundárních jaterních metastáz z běžných malignit, jako je adenokarcinom tlustého střeva. Možnost selektivní jaterní antineoplastické aktivity podporuje naše zkušenost s pacientem trpícím metastatickým očním melanomem (obr. 6.10).

Subjekty v této studii budou zahrnovat ty s pokročilými rakovinami metastatickými do jater, kteří v současné době nedostávají nebo jsou způsobilí pro jiné terapeutické přístupy. Je-li disulfiram předepsán klinicky pro averzi k alkoholu, je indikován v dávkách od 125 mg do 500 mg perorálně každý den. Z bezpečnostních důvodů zahájíme užívání disulfiramu ve fixní dávce 250 mg denně podávané s večerním jídlem. Začneme s dávkováním glukonátu měďnatého (2 mg elementární mědi) podávaného denně s ranní snídaní. Tyto doby dávkování jsou zvoleny tak, aby časově oddělily podávání glukonátu měďnatého a disulfiramu tak, že nebudou v gastrointestinálním lumen současně, čímž se zabrání rozvoji průjmu a dalších vedlejších účinků mukozitidy z intraluminální tvorby komplexů kov-thiokarbamát. Dávky glukonátu měďnatého budou zvýšeny ve skupinách 3 až 6 pacientů, jak je podrobně popsáno níže, pokud nebude pozorována toxicita omezující dávku. Maximální dávka glukonátu měďnatého, která má být podána, bude ekvivalentem 8 mg elementární mědi z důvodů uvedených výše. Subjekty budou udržovány v tomto režimu a sledovány po dobu trvání protokolu, pokud nevykazují toxicitu nebo progresi onemocnění, s periodickým měřením koncových bodů nastíněných později. Hlavní důraz bude kladen na sledování ALT a AST jako indexů bezpečnosti a sériového zobrazování břicha ke stanovení anatomické zátěže jaterních metastáz. Během protokolu a po dobu čtyř týdnů poté budou subjekty varovány před požitím etanolu a před expozicí lékům obsahujícím alkohol nebo spotřebním produktům.

Navrhujeme postupné zvyšování dávkovacího schématu výše v očekávání nejpravděpodobnější toxicity kombinovaného požití doplňků disulfiramu a mědi: hepatotoxicita. Po gastrointestinální absorpci se obě látky pravděpodobně koncentrují nejprve v játrech. Proto bude pravděpodobně největším rizikem zvýšení jaterních transamináz. Ze zkušeností s kombinovaným podáváním doplňků disulfiramu a zinku pacientovi (Brar 2004) se domníváme, že oddělením časů, kdy jsou požívány glukonát měďnatý (ranní snídaně) a disulfiram (večeře), zabrání obtěžujícímu průjmu nebo jiným příznakům mukositidy. vznikající v důsledku komplexace kov-thiokarbamát v lumen střeva. Očekáváme, že pečlivé varování před požitím nápojů obsahujících etanol nebo vystavením konzumním produktům obsahujícím alkohol zabrání riziku nechtěné reakce disulfiram-ethanol.