치과용 임플란트 식립을 위한 두 가지 항생제 요법의 비교

소개

1928년 항미생물제로서 페니실린이 발견되고 이후 메티실린이 발견된 후 항미생물 요법의 예후가 크게 개선되었습니다. 그러나 지난 20년 동안 지역사회 획득 병원균의 항생제 내성 증가 추세가 관찰되었습니다(1, 2). 예를 들어, 단기간에 S. aureus는 페니실린 계열에서 발견되는 β-lactam 화합물에 대한 내성을 갖게 되었고, 2003년까지 미국 병원에서 회수된 S. aureus 분리주의 50% 이상이 메티실린 내성 황색포도상구균이었습니다. 삼). 내성 박테리아가 임상 감염에 관여하는 경우 항균 치료의 예후가 크게 떨어지고 영향을 받은 환자가 이러한 감염에서 항상 살아남지 못할 수 있습니다. 현대 사회에서 구강 미생물총의 내성 출현이 위협이 되기 시작했기 때문에 의료 전문가로서 항생제에 대한 환자의 노출을 최소화하는 것이 중요합니다. 이는 용량(치료 기간이 너무 길거나 용량이 너무 약함) 또는 적응증 측면에서 항생제의 부적절한 사용으로 설명될 수 있습니다(4, 5). 이 진술을 뒷받침하기 위해 세 가지 연구에서 저용량 및/또는 긴 치료 기간이 항생제 내성 변종의 전파 위험을 증가시킨다는 것을 보여주었습니다(6-8).

치과 임플란트에 대한 수요는 높은 성공률과 삶의 질의 현저한 향상으로 인해 인구에서 증가하고 있습니다. 한편, 구강 임플란트 시술에서는 항생제 사용이 매우 일반적입니다. 감염을 예방하기 위해 치과용 임플란트를 식립하는 환자에게 수술 전후 항생제를 처방해야 한다는 것이 임플란트 식립 프로토콜에 초기에 정립되어 있다9. 감염의 위험을 최소화하고 결과적으로 치과 임플란트의 생존율을 높이기 위해 많은 항생제 요법이 사용되었습니다. 처음에는 임플란트 식립 최소 1시간 전에 항생제를 투여하고 10일 동안 매일 투여하는 것이 권장되었다(9). 이후 후향적 연구에서는 임플란트 식립 1시간 전과 수술 후 10일 동안 항생제를 투여하는 것이 임플란트 생존율 측면에서 이점이 없음을 입증하였다(10). 2,973개의 임플란트에 대한 다기관 후향적 연구에서 수술 전 항생제를 투여받은 환자의 생존율이 상당히 높은 것으로 나타났습니다(11). 피험자들은 임플란트 식립 후 최대 36개월까지 추적 관찰되었습니다. 그 연구에서 사례의 96%가 수술 후 항생제를 받았고 항생제 적용 범위와 따라야 할 요법을 처방하는 결정은 외과 의사의 재량에 맡겨졌습니다. 또 다른 후향적 연구에서는 1일 단회 항생제 투여를 받은 환자와 수술 후 1주일 항생제 처방을 받은 환자에게 식립한 임플란트 사이에 실패율에 큰 차이가 없음을 발견했습니다(12). 저자는 또한 치과 임플란트 감염을 예방하기 위한 항생제의 단일 용량이 항균제 내성 박테리아 균주의 출현 위험을 예방하기에 충분히 효율적이라고 말했습니다. 수술 전 및/또는 수술 후 항생제를 투여받은 환자에게 이식된 임플란트를 비교한 4개의 무작위 임상 시험에 대한 최근 2개의 메타 분석에서 항생제를 투여받지 않은 그룹에서 임플란트 실패를 경험한 환자의 수가 통계적으로 유의미하게 더 높았습니다(13, 14). 치과 임플란트 환자에 대한 항생제 예방법을 둘러싼 논쟁을 설명하기 위해 영국의 민간 치과 진료에 대한 조사에서 항생제 요법의 다양한 변형이 있음을 발견했습니다: 예방적, 수술 후, 수술 전후 항생제의 조합(15) 따라서 항생제의 남용과 약제내성균의 출현을 방지하기 위해서는 보형물의 생존율을 유지하면서 최소한의 기간으로 항생제 치료를 포함하는 최적의 프로토콜을 찾는 것이 바람직할 것이다.

환자 기반 결과를 살펴본 임상 시험은 거의 없습니다. 실제로, 대부분의 치과 임플란트 임상 시험에서 환자의 통증 및 불편 경험은 고려되지 않았으며 특히 다른 항생제 요법과 관련하여 수술 후의 유병률 및 강도에 대해 알려진 바가 거의 없습니다. 또한, 수술 후 항생제를 복용하는 사람들은 수술 후 항생제를 복용하지 않는 사람들과 비교할 때 임플란트 식립 후 6개월 동안 골 손실이 더 적은 것으로 나타났습니다(16). 그러나 플랫폼 전환 개념을 나타내는 새로운 디자인의 임플란트와 함께 크레스트 골 손실에 대한 항생제의 효과에 대한 정보는 없습니다. 치과 임플란트 주변의 골결손은 최근 MMP(metalloproteinases) 및 OPG(osteoprotegerin)(17, 18)와 같은 골 대사에 관여하는 바이오마커(pg/μL)의 높은 임플란트 주위 열구액(peri-implant crevicular fluid, PICF) 농도와 관련이 있습니다(17, 18). 멤브레인 결합 및 가용성 RANKL(sRANKL)은 건강한 부위에 비해 임플란트 주위염 부위에서 상당히 높은 PICF 수준에서 발견되었습니다(19). 우리가 아는 한, 두 가지 항생제 요법을 비교하는 구강 이식학의 전향적 연구는 주제 기반 결과, 임상, 방사선 및 면역학적 결과를 동시에 조사하지 않았습니다.

따라서 이 전향적 양군 무작위배정 임상시험의 목적은 치골골 소실, 골 소실에 대한 3가지 선택된 바이오마커의 PICF 농도, 통증 경험 및 일상 활동 방해, 수술 후 이환율(부종, 타박상, 상처 치과 임플란트 수술을 받는 환자의 두 가지 항생제 요법 사이의 열개 및 화농).

가설 및 구체적인 목표

이 연구의 귀무가설은 2가지 다른 항생제 요법 사이에 임플란트 주변의 치조골 소실에 차이가 없다는 것입니다.

이 연구의 주요 목적은 다음과 같습니다.

1. 임플란트 식립 후 수술 전 및/또는 수술 후 항생제를 투여하는 것이 임플란트 주위의 치조골 소실을 크게 변화시키는지 여부를 알아보기 위해.

   보조 목표는 다음과 같습니다.

2. 각 항생제 요법에 대한 수술 후 치유 과정에 대한 환자의 인식을 평가합니다.
3. 각 항생제 요법에 대한 수술 후 치유 과정에 대한 외과의의 인식을 평가합니다.

재료 및 방법

연구 설계 이 무작위 대조 임상 시험의 피험자는 두 그룹으로 나뉩니다. 한 그룹은 수술 1시간 전에 아목시실린 2g을 투여하고 7일 동안 하루에 세 번 500mg을 투여합니다. 두 번째 그룹은 수술 1시간 전에 2g의 아목시실린과 동일한 위약을 7일 동안 하루에 세 번 받습니다.

참가자들

Université de Montréal의 Faculté de Médecine Dentaire에서 학부 임플란트 클리닉에 참석하는 50명의 환자가 이 연구에 참여하도록 초대됩니다(자세한 예약 순서는 부록 II 참조). 이 연구에 대한 다음 포함 기준은 다음과 같습니다.

• 치주적으로 건강한 잔존 치열 또는 적절한 구강 위생 상태에서 가벼운 치은염을 보이는 경우.
• 2개 이하의 임플란트로 수복될 계획인 부분 무치악 치조 융기의 존재.
• 1개 또는 2개의 임플란트를 크라운 또는 고정 브리지로 복원합니다.
• 감염되지 않은 사이트의 존재.
• 1단계 접근법(Healing Abutment 포함)에서 추가적인 뼈 확대 없이 임플란트를 식립할 수 있는 충분한 뼈와 연조직이 있습니다.
• 길이가 8mm 이상인 임플란트.
• 서면 동의서를 제공하고 연구 절차를 준수할 수 있고 의향이 있는 피험자.

제외 기준은 다음과 같습니다.

• 정기적인 진통제 또는 항우울제를 복용하는 피험자.
• 하루에 10개비 이상의 담배/시가 흡연.
• 약물 남용.
• 완전히 무치악 개체.
• 임산부 및 간호 여성.
• 아목시실린, 세팔로스포린 및/또는 비스테로이드성 항염증 진통제에 대한 알레르기.
• 활동성 소화성 궤양이 있거나 소화성 궤양에 대한 감수성이 있는 경우.
• 모든 전신 또는 국소 면역결핍.
• 모든 혈액 응고 장애.
• 통제되지 않는 치주염 또는 열악한 구강 위생의 존재.
• 급성 구강 감염의 존재.
• 조절되지 않는 당뇨병 또는 기타 전신 질환의 존재.
• 머리와 목 부위의 이전 방사선 요법.
• 정맥 주사 비스포스포네이트.
• 3년 이상 경구 비스포스포네이트 섭취.
• 코르티코 스테로이드의 장기 섭취.
• 치과 수술 전에 일상적인 예방적 항생제가 필요합니다.

데이터 수집에 앞서 Université de Montréal(Comité d'éthique de la recherché en santé)의 기관 검토 위원회에서 승인한 동의서가 초기 상담 중에 참가자에게 제시됩니다. 모든 연구 절차는 각 참가자의 이해와 서면 동의 하에 헬싱키 세계 의학 협회 선언을 포함한 윤리 원칙에 따라 수행됩니다.

의료 및 사회 인구학적 데이터 수집 외과 의사가 아닌 연구자 또는 연구 조교가 임플란트 치과 클리닉에서 부분 무치악 턱을 수복하기 위해 치과 임플란트 치료 계획을 수락한 개인에게 접근하여 모집합니다. 치과 학부 (CRIP). 치과학부에서 사용하는 문진표를 통해 병력, 흡연 습관(흡연자, 비흡연자), 인종, 성별, 연령 등을 파악하여 통계 분석에 포함시킨다.

임상 절차 및 데이터 수집

치과용 임플란트(Osseospeed™ TX 또는 Osseospeed™ TX Profile, Astra Tech Implant System™, Dentsply Implants, Mölndal, Sweden)는 동시 뼈 이식 없이 1단계 절차로 배치되며 임플란트 클리닉에 삽입됩니다. Université de Montréal - 치과학부(CRIP)에서 3명의 보드 인증 전문가 및 경험이 풍부한 임플란트 외과의사(RD, RV, PB; 최소 10년의 경험) 중 한 명이 담당합니다. 모든 참가자는 클로르헥시딘 글루코네이트 0.12%로 1분 동안 헹구도록 지시받습니다. 수술 직전 및 수술 예약 1시간 전에 아목시실린 2g을 복용합니다. 외과의가 항생제 요법을 알지 못하도록 제3자가 수술 후 복용할 항생제와 환자의 연구 번호가 담긴 봉투를 환자에게 줄 것입니다. 피험자는 두 스터디 그룹 중 하나에 무작위로 배정됩니다.

• 수술 1시간 전에 아목시실린 2g을 복용한 후 동일한 위약 500mg을 7일 동안 하루에 세 번 복용했습니다.
• 수술 1시간 전에 아목시실린 2g을 복용한 다음 7일 동안 하루에 세 번 아목시실린 500mg을 복용했습니다.

피험자의 할당은 컴퓨터 생성 순서에 따라 4명의 피험자 블록에서 이루어지며 연속 번호가 매겨진 불투명 봉투에 봉인됩니다. 피험자는 연구 조교로부터 약물 복용 방법에 대한 구체적인 지침과 함께 항생제 요법 중 하나가 들어 있는 봉투를 받게 됩니다. 참가자는 연구 조교의 감독하에 항생제를 복용해야 합니다. 무균의 추가 조치에는 환자의 머리 주위와 환자의 반듯이 누운 몸 위에 멸균 드레이프를 사용하는 것이 포함됩니다. 나사형, 치근형, 2피스 거친 표면 치과용 임플란트는 제조업체의 권장 사항에 따라 표준 수술 프로토콜을 사용하여 배치됩니다. Mucoperiosteal flap은 모든 임플란트 수술을 위해 기본 치조골에 접근하는 데 사용됩니다. Cover screw 대신 Healing abutment를 삽입하고 연조직을 단속 봉합사(4-0 silk, Perma Sharp®, Hu-Friedy Mfg Co., Chicago, U.S.A.)로 봉합합니다. 표준화된 방사선 사진을 치골에 수직으로 촬영하여 평행에 맞게 조정된 교합 등록 재료(Blu-Mousse®, Parkell Inc., Edgewood, U.S.A.)를 사용하여 임플란트의 근심 및 원위 측면에서 기준치 치골 수준을 평가합니다. (XCP 필름 고정 시스템, Dentsply Rinn, Elgin, U.S.A.) 맞춤형 교합 등록은 이후 4개월 및 1년 방사선 평가를 위해 참가자 연구 식별 번호와 함께 잠긴 캐비닛의 서늘한 방에서 각 환자에 대해 보관됩니다. 수술 시간과 절개 길이는 외과 의사가 기록합니다. 참가자는 수술 부위에서 기계적 플라크 제어를 수행하는 것을 자제하고 수술 후 첫 주 동안 부드러운 식단을 유지하도록 조언받을 것입니다. 독립변수의 영향을 최소화하기 위해 이부프로펜 600mg을 처음 48시간 동안 4시간마다 1일 최대 4정으로 처방한다. 그들은 또한 필요한 경우 복용할 응급 진통제(아세트아미노펜 500mg)와 1주일 후 봉합사를 제거할 때까지 하루에 두 번 사용할 0.12% 클로르헥시딘 글루코네이트 린스를 처방받을 것입니다. 수술 후 표준화된 구두 및 서면 지침을 받은 후 참가자는 수술 후 첫 주 동안 수술 후 통증과 일상 활동의 방해를 평가하기 위한 설문지를 받게 됩니다. 환자는 수술 후 첫 주 동안 복용한 진통제(이부프로펜 및 아세트아미노펜)의 수를 추적하기 위해 진통제 일기를 작성해야 합니다. 환자는 10cm VAS 설문지를 사용하여 일상 활동에 지장을 주는 경험을 기록하도록 요청받게 되며 끝점은 "없음" 및 "매우 많이"(20)이며 수치 값을 자신의 / 그녀는 수치 평가 척도(NRS-11)를 사용하여 통증 강도를 경험했으며, 0은 "통증 없음"을 나타내고 10은 "참을 수 없음"을 나타냅니다. 환자의 통증 경험은 또한 일일 진통제 섭취 일지로 평가될 것입니다. 일상 활동에는 먹고 싶은 음식을 씹고, 입을 크게 벌리고, 말하고, 자고, 학교나 직장에 가고, 규칙적인 사회 생활을 하고, 좋아하는 여가 활동에 참여하는 능력이 포함됩니다. 피험자들은 연구 조교에게 처방전 준수 여부를 확인하기 위해 통증 및 일일 간섭 설문지와 봉투 및 약물 용기를 다시 가져오도록 요청받을 것입니다. 첫 번째 수술 후 제어 예약이 끝나면 처방된 항생제 요법을 알지 못하는 두 명의 보정된 검사자 중 한 명이 다른 곳에서 설명한 대로 부기, 멍, 고름 삼출물 및 상처 열개를 평가하기 위한 설문지를 작성하도록 요청받을 것입니다. 수술 후 부기는 다음과 같이 등급이 매겨집니다: 0 = 부기 없음, 1 = 가벼운 부기, 2 = 보통 부기, 3 = 심한 부기. 수술 후 타박상, 화농 및 상처 열개는 부울 변수를 사용하여 평가됩니다: 0 = 없음; 1 = 현재. 검사자는 임플란트당 4개 부위(근심, 원위, 협측, 설측)에서 수정 플라크 지수(PI)(21)를 측정합니다. PI는 다음과 같이 등급이 매겨집니다. 0 = 플라크가 감지되지 않음, 1 = 힐링 어버트먼트의 매끄러운 표면을 따라 프로브(PCP-UNC15; Hu-Friedy Mfg Co., Chicago, USA)를 실행해야만 플라크가 감지됨, 2 = 플라크는 육안으로 볼 수 있습니다. 3 = 부드러운 물질이 풍부합니다. PI는 3주 및 16주 시험에서도 측정됩니다. 그런 다음 PICF 샘플을 수집하여 첫 번째 수술 후 약속과 3주 및 16주 검사에서 각 임플란트의 근심 표면에서 MMP-8, sRANKL 및 OPG의 존재를 감지합니다. 간단히 말해서, 치은연상 플라크가 있는 경우 거즈로 부드럽게 제거합니다. 샘플링 사이트는 면봉으로 격리되고 조심스럽게 건조됩니다. 필터 스트립(PerioPaper, Oraflow Inc., Smithtown, NY, U.S.A.)을 임플란트 주변 열구에 30초 동안 배치합니다. 수집된 샘플은 즉시 100 μl 인산염 완충 식염수를 포함하는 멸균 1 ml 튜브로 옮겨지고 10분 동안 원심분리되며 추가 분석을 위해 -80 °C에서 보관됩니다. 실험실에서는 ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay)를 사용하여 MMP-8(Quantikine-Human Total MMP-8 Immunoassay, R&D Systems Inc., Minneapolis, U.S.A), sRANKL 및 OPG(Biomedica)의 PICF 수준을 평가합니다. , 그룹, 비엔나). 3주 예약 시 수술 후 붓기, 멍, 화농, 창상 열개 및 수정된 PI를 평가합니다. PICF 샘플도 수집됩니다. 16주 평가에서 임플란트는 골융합을 확인하기 위해 임상적 및 방사선학적으로 재평가되고 수정된 PI 및 PICF 샘플이 다시 수집됩니다. 이 예약은 임플란트 복원을 위한 인상과 일치합니다. 항생제 요법을 알지 못하는 동일한 보정된 검사관은 감염의 유무를 확인하기 위해 표준화된 치근단 방사선 사진을 촬영하여 임플란트가 골유착되었는지 확인하고 표준화된 교합 등록 및 병렬 장치를 사용하여 치골 손실을 평가합니다. 검사자는 또한 두 개의 무딘 치과 기구(22)의 손잡이를 사용하여 임플란트 이동성(골유착 = 부동, 실패 = 이동)과 감염(화농), 염증(프로빙 시 홍반, 출혈)과 관련된 증상의 유무를 평가합니다. 또는 신경병증(감각이상, 감각이상, 마취)(23). 임플란트 식립 후 4개월 및 1년 후 표준화된 방사선 사진을 촬영하여 치조골 손실을 측정합니다. 참여자가 복용한 항생제 처방을 알지 못하는 한 명의 조사자가 임플란트 주변의 평균 근심 및 원위 골 손실을 측정하기 위해 소프트웨어(Image J, National Institutes of Health, Bethesda, U.S.A.)를 사용하여 빼기 방사선 분석을 수행합니다.

윤리적 문제

임플란트 클리닉의 환자가 이 연구에 참여해야 한다는 의무감을 느끼지 않도록 하기 위해 연구 조교가 잠재적 참가자에게 우리 클리닉에서 진행 중인 연구에 대한 서면 정보를 제공합니다("Feuille d'information et de recrutement"). 환자는 치료가 끝나거나 집에서 치과 의자에서 기다리는 동안 해당 정보를 읽을 수 있으며 참여 의사가 확실하면 치과 치료 제공자에게 결정을 알릴 수 있습니다. 그런 다음 제공자는 환자가 연구 참여에 관심이 있는 경우 연구 보조원에게 알립니다. 그 때, 연구 참여에 관심이 있는 환자에게 정보 및 동의서를 제시할 것입니다.

각 참가자의 치과 기록 번호는 식별 목적으로 설문지에 기록되므로 제3자(연구 보조원)는 데이터 분석 전에 치과 기록 번호를 제거하고 연구 코드로 대체합니다. 그런 다음 제3자는 설문지를 각 참가자의 연구 번호만 포함하는 폴더에 넣습니다. 연구 데이터가 포함된 폴더는 Université de Montréal의 수석 연구원의 잠긴 사무실에 보관됩니다. 연구 책임자는 전체 데이터 수집 과정에서 연구팀이 윤리 규칙을 준수하고 연구팀 구성원만 데이터가 보관된 방에 접근할 수 있는지 확인합니다. 치과 기록 번호가 연구 코드와 일치하는 시트는 제3자만이 소유하게 됩니다.

샘플 크기 계산

연구 그룹 간 정수리 뼈 손실의 차이가 0.5mm이고 표준 편차가 0.5mm라고 가정하면 각 그룹의 17명의 표본 크기는 실제로 거짓인 경우 차이를 5%의 알파 수준에서 그룹화합니다. 이 0.5mm의 차이는 일반적으로 임상적으로 중요한 것으로 간주됩니다(24).

결과 측정

주요 결과 측정은 각 임플란트의 근심 및 원위 측면에서 치골 골 손실입니다. 2차 결과는 임플란트 주변 방사선 투과성의 유무, 환자의 통증 경험(강도(VAS) 및 진통제 복용 횟수), 치유에 대한 외과의의 인식(부기의 강도 및 멍의 유무, 고름 삼출물 및 상처 열개)입니다. ), MMP-8, sRANKL 및 OPG의 PICF 수준, 수정된 PI, 임플란트 이동성 유무, 통증 유무, 감염, 신경병증 및 고름 삼출물.

통계 분석

두 명의 훈련되고 보정된 검사관이 모든 임상 측정을 수행하고 방사선 사진을 찍습니다. 금본위제 검사관과 비교하기 위해 내부 및 상호 신뢰도 연구가 수행됩니다. 광범위한 경험을 가진 보정된 검사관 한 명이 방사선 분석을 수행합니다. Cohen의 kappa, 클래스 내 상관 계수 및 Bland 및 Altman 그래프를 사용하여 신뢰성을 평가합니다. 데이터 분포의 정규성은 Shapiro-Wilk 테스트를 사용하여 평가됩니다. 비정규 분포의 경우 정규화가 사용됩니다. Crestal bone loss, PICF 수준 및 환자의 통증 인식(VAS)은 반복 측정 ANOVA로 분석되며, 시간은 반복 측정(7일)으로, 그룹은 그룹 간 측정으로 사용됩니다. Kruskall-Wallis one-way ANOVA 및 Mann-Whitney U 테스트를 통해 수술 후 부종에 대해 그룹을 비교할 것입니다. 4개월째 임플란트 생존, 타박상, 화농, 상처 열개, 이동성, 고름 삼출물의 존재, 방사선 사진에서 임플란트 주변 방사선 투과성의 존재 및 지속적인 징후/증상의 존재와 관련하여 그룹을 Fisher의 정확한 테스트와 비교합니다. 분석은 원칙을 치료하려는 의도에 따라 수행됩니다.

결과의 관련성

우리가 아는 한, 이것은 동시에 환자 기반 결과, 임상, 면역학적 및 방사선학적 측정을 포함하여 두 가지 다른 항생제 요법 사이의 치골 손실을 비교하는 최초의 전향적 무작위 통제 임상 시험이 될 것입니다. 이 연구의 결과는 치과 의사와 구강 외과 의사가 최적의 항생제 요법을 수립하고 항생제 섭취를 줄임으로써 잠재적인 세균 내성 자극에 대한 환자 노출을 최소화할 수 있게 합니다.