Srovnání dvou různých antibiotických režimů pro umístění zubních implantátů

Úvod

Po objevení penicilinu jako antimikrobiálního činidla v roce 1928 a později methicilinu došlo k významnému zlepšení prognózy antimikrobiálních terapií. V posledních dvou desetiletích však byl pozorován zvýšený trend rezistence na antibiotika mezi komunitními patogeny (1, 2). Například během krátké doby se u S. aureus vyvinula rezistence vůči β-laktamovým sloučeninám nalezeným v penicilinových rodinách a do roku 2003 bylo více než 50 % izolátů S. aureus získaných v nemocnicích v USA rezistentních Staphylococcus aureus proti methicilinu ( 3). Pokud je v jakékoli klinické infekci zapojena rezistentní bakterie, prognóza antimikrobiální léčby výrazně klesá a postižený pacient nemusí vždy takovou infekci přežít. Jako zdravotníci je důležité minimalizovat expozici našich pacientů antibiotikům, protože vznik rezistence v ústní mikroflóře se v naší moderní společnosti začal stávat hrozbou. To by mohlo být vysvětleno nesprávným používáním antibiotik, ať už z hlediska dávkování (příliš dlouhá doba léčby nebo příliš nízká dávka) nebo indikace (4, 5). Na podporu tohoto tvrzení tři studie ukázaly, že nízké dávkování a/nebo dlouhé trvání léčby zvyšují riziko přenosu kmenů rezistentních na antibiotika (6-8).

Poptávka po zubních implantátech v populaci roste díky jejich vysoké úspěšnosti a výraznému zlepšení kvality života. Na druhou stranu je užívání antibiotik v praxi orální implantologie velmi běžné. Aby se zabránilo infekcím, bylo v protokolu umístění implantátu původně stanoveno, že pacientovi, který dostává zubní implantáty, by měla být předepsána předoperační a pooperační antibiotika 9. Ve snaze minimalizovat rizika infekcí a následně zvýšit míru přežití zubních implantátů bylo použito mnoho antibiotických režimů. Zpočátku bylo doporučeno podávat antibiotika alespoň 1 hodinu před zavedením implantátu a následně denní dávky po dobu 10 dnů (9). Později retrospektivní studie prokázala, že podávání antibiotik 1 hodinu před zavedením implantátu a pooperačně po dobu 10 dnů, pokud jde o míru přežití implantátu, nepřineslo žádné výhody [10]. Multicentrická retrospektivní studie s 2 973 implantáty prokázala signifikantně vyšší míru přežití u pacientů, kteří dostávali předoperační antibiotika (11). Subjekty byly sledovány až 36 měsíců po zavedení implantátu. V této studii dostávalo 96 % případů pooperační antibiotika a rozhodnutí předepsat krytí antibiotiky a režim, který se má dodržovat, bylo ponecháno na uvážení chirurgů. Další retrospektivní studie zjistila, že mezi implantáty umístěnými u pacientů, kterým byla podávána jednodenní dávka antibiotika, a implantáty umístěnými u pacientů užívajících týdenní pooperační režim antibiotik, nebyly žádné významné rozdíly v míře selhání (12). Autoři také uvedli, že jednorázová dávka antibiotik k prevenci infekcí zubních implantátů byla dostatečně účinná, aby zabránila rizikům vzniku bakteriálních kmenů odolných vůči antimikrobiálním látkám. Dvě nedávné metaanalýzy 4 randomizovaných klinických studií porovnávajících implantáty umístěné u pacientů, kteří dostávali antibiotika před a/nebo po operaci, prokázaly statisticky významně vyšší počet pacientů se selháním implantátu ve skupině, která žádná antibiotika nedostávala (13, 14). Pro ilustraci kontroverze kolem antibiotické profylaxe u pacientů se zubními implantáty průzkum soukromých stomatologických praxí ve Spojeném království zjistil, že existuje široká škála antibiotických režimů: profylaktické, pooperační a kombinace jak předoperačních, tak pooperačních antibiotik (15). V důsledku toho, aby se zabránilo nadměrnému užívání antibiotik a potenciálnímu výskytu bakterií rezistentních na léky, by bylo vhodné najít optimální protokol zahrnující antibiotickou terapii s minimální dobou trvání, přičemž by míra přežití implantátu zůstala nezměněna.

Velmi málo klinických studií se zabývalo výsledky na základě pacientů. Pociťování bolesti a nepohodlí pacientů nebylo ve většině klinických studií zubních implantátů zohledněno a o jejich prevalenci a intenzitě po operaci je známo jen málo, zejména s ohledem na různé režimy antibiotik. Navíc bylo prokázáno, že jedinci užívající pooperační antibiotika vykazovali menší ztrátu kostní hmoty 6 měsíců po zavedení implantátu ve srovnání s těmi, kteří pooperačně žádná antibiotika neužívali (16). Nejsou však dostupné žádné informace o účinku antibiotik na úbytek kostní hmoty hřebene s novějším designem implantátů vykazujících koncept přepínání platformy. Ztráta hřebenové kosti kolem dentálních implantátů byla nedávno spojena s vyšší koncentrací biomarkerů (pg/μL) v periimplantační crevikulární tekutině (PICF) zapojených do kostního metabolismu, jako jsou metaloproteinázy (MMP) a osteoprotegerin (OPG)(17, 18). Membránově vázaný a rozpustný RANKL (sRANKL) byl nalezen ve významně vyšších hladinách PICF v místech periimplantitidy ve srovnání se zdravými místy (19). Pokud je nám známo, žádná prospektivní studie v orální implantologii, která by srovnávala dva antibiotické režimy, nezkoumala současně výsledky založené na subjektech, klinické, radiografické a imunologické výsledky.

Cílem této prospektivní dvouramenné randomizované klinické studie je proto porovnat kostní úbytek hřebene, koncentraci PICF tří vybraných biomarkerů pro ztrátu kostní hmoty, bolestivost a interferenci s každodenními aktivitami a pooperační morbiditu (otoky, modřiny, rána dehiscence a hnisání) mezi 2 různými režimy antibiotik u pacientů podstupujících operaci zubního implantátu.

Hypotéza a specifické cíle

Nulová hypotéza studie je, že neexistuje žádný rozdíl v úbytku kostní hmoty hřebene kolem implantátů mezi 2 různými režimy antibiotik.

Primárním cílem této studie je:

1. Zjistit, zda by podání před a/nebo pooperačních antibiotik po zavedení implantátu významně změnilo úbytek hřebenové kosti kolem implantátů.

   Sekundární cíle jsou:

2. Posoudit pacientovo vnímání pooperačního procesu hojení u každého antibiotického režimu.
3. Posoudit chirurgovo vnímání pooperačního procesu hojení u každého antibiotického režimu.

Materiály a metody

Návrh studie Subjekty v této randomizované kontrolované klinické studii budou rozděleny do dvou skupin: jedna skupina bude dostávat 2 g amoxicilinu 1 hodinu před operací a 500 mg třikrát denně po dobu 7 dnů; druhá skupina bude dostávat pouze 2 g amoxicilinu 1 hodinu před operací a identické placebo třikrát denně po dobu 7 dnů.

Účastníci

K účasti na této studii bude pozváno 50 pacientů navštěvujících pregraduální implantologickou kliniku na Faculté de Médecine Dentaire na Université de Montréal (podrobné pořadí schůzek viz Příloha II). Následující kritéria pro zařazení do této studie budou:

• Parodontálně zdravý zbývající chrup nebo projevující se mírným zánětem dásní s adekvátní ústní hygienou.
• Přítomnost částečně bezzubého alveolárního výběžku, jehož obnova je plánována maximálně 2 implantáty.
• Nechat obnovit 1 nebo 2 implantáty s korunkou nebo pevným můstkem.
• Přítomnost neinfikovaného místa.
• Přítomnost dostatečného množství kosti a měkké tkáně pro zavedení implantátu bez další augmentace kosti v 1-fázovém přístupu (s hojivým pilířem).
• Implantáty dlouhé 8 mm nebo delší.
• Subjekty schopné a ochotné poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat studijní postupy.

Kritéria vyloučení budou následující:

• Subjekty užívající pravidelně analgetika nebo antidepresiva.
• Kouření 10 cigaret/cigár nebo více denně.
• Zneužívání drog.
• Zcela bezzubí jedinci.
• Těhotné a kojící ženy.
• Alergie na amoxicilin, cefalosporin a/nebo nesteroidní protizánětlivá analgetika.
• Mít aktivní peptické vředy nebo mít náchylnost k peptickým vředům.
• Jakákoli systémová nebo lokální imunodeficience.
• Jakákoli porucha srážlivosti krve.
• Přítomnost nekontrolované parodontitidy nebo špatná ústní hygiena.
• Přítomnost jakékoli akutní orální infekce.
• Přítomnost nekontrolovaného diabetu nebo jiných systémových onemocnění.
• Předchozí radiační terapie v oblasti hlavy a krku.
• Intravenózní bisfosfonáty.
• Perorální příjem bisfosfonátů déle než 3 roky.
• Dlouhodobý příjem kortikosteroidů.
• Potřeba rutinních profylaktických antibiotik před zubním zákrokem.

Před sběrem dat bude účastníkům během úvodních konzultací předložen formulář souhlasu schválený institucionálním kontrolním výborem Université de Montréal (Comité d'éthique de la recherché en santé). Všechny studijní postupy budou prováděny s porozuměním a písemným souhlasem každého účastníka a v souladu s etickými zásadami včetně Helsinské deklarace Světové lékařské asociace.

Sběr lékařských a sociodemografických údajů Zkoušející nebo výzkumný asistent, který není jedním z chirurgů, osloví a nabere jednotlivce, kteří přijali léčebný plán pro zubní implantát(y) k obnovení částečně bezzubé čelisti na klinice zubního lékařství Fakulty zubního lékařství (CRIP). Zdravotní anamnéza, kuřácké návyky (kuřáci, nekuřáci), etnická příslušnost, pohlaví a věk budou získány pomocí lékařského dotazníku používaného na Fakultě zubního lékařství a budou zahrnuty do statistické analýzy.

Klinické postupy a sběr dat

Zubní implantát(y) (Osseospeed™ TX nebo Osseospeed™ TX Profile, Astra Tech Implant System™, Dentsply Implants, Mölndal, Švédsko) bude umístěn v jednofázovém postupu bez současného kostního štěpu a bude vložen na implantologické klinice z Université de Montréal - Fakulta zubního lékařství (CRIP) jedním ze tří certifikovaných specialistů a zkušených implantologů (RD, RV, PB; minimálně 10 let praxe). Všichni účastníci budou instruováni, aby se oplachovali chlorhexidin glukonátem 0,12% po dobu 1 minuty. těsně před operací a užívat 1 hodinu před operací 2 g amoxicilinu. Třetí strana dá pacientovi obálku obsahující antibiotikum, které má být pooperačně užíváno, a číslo studie pacienta, takže chirurg nebude vědět o antibiotickém režimu. Subjekty budou náhodně rozděleny do jedné ze dvou studijních skupin:

• 2 g amoxicilinu užívané 1 hodinu před operací, poté 500 mg identického placeba třikrát denně po dobu 7 dnů;
• 2 g amoxicilinu užívané 1 hodinu před operací, poté 500 mg amoxicilinu užívané třikrát denně po dobu 7 dnů.

Přidělování předmětů bude provedeno v blocích po 4 předmětech počítačově generovanou sekvencí a zapečetěno v po sobě jdoucích číslovaných neprůhledných obálkách. Subjekty obdrží od výzkumného asistenta obálky obsahující buď jedno z antibiotických režimů se specifickými instrukcemi, jak léky užívat. Účastníci budou muset antibiotika užívat pod dohledem výzkumného asistenta. Další opatření asepse budou zahrnovat použití sterilních roušek kolem hlavy pacienta a přes tělo pacienta na zádech. Šroubové, kořenové, dvoudílné zubní implantáty s hrubým povrchem budou umístěny pomocí standardního chirurgického protokolu podle doporučení výrobců. Mukoperiostální laloky budou použity pro přístup ke spodní alveolární kosti při všech operacích implantátů. Místo krycího šroubu bude vložen hojivý pilíř a měkké tkáně budou sešity přerušovanými stehy (4-0 hedvábí, Perma Sharp®, Hu-Friedy Mfg Co., Chicago, U.S.A.). Standardizovaný rentgenový snímek bude pořízen kolmo na hřebenovou kost, aby se vyhodnotila základní úroveň hřebenové kosti na meziální a distální části implantátu pomocí registračního materiálu skusu (Blu-Mousse®, Parkell Inc., Edgewood, U.S.A.) přizpůsobeného paralelizaci zařízení (systém uchycení filmu XCP, Dentsply Rinn, Elgin, USA) pro každého účastníka. Přizpůsobená registrace skusu bude u každého pacienta uložena v chladné místnosti v uzamčené skříni s identifikačním číslem studie účastníka pro následující 4 měsíce a 1 rok rentgenová hodnocení. Dobu trvání operace a délku řezu zaznamená chirurg. Účastníci budou požádáni, aby se zdrželi provádění mechanické kontroly plaku v chirurgické oblasti a bylo jim doporučeno, aby během prvního pooperačního týdne zůstali na měkké dietě. Aby se minimalizoval vliv nezávislých proměnných, bude jim předepsáno 600 mg ibuprofenu každé 4 hodiny po dobu prvních 48 hodin s maximálně 4 tabletami denně. Bude jim také předepsáno nouzové analgetikum (500 mg acetaminofenu), které je třeba v případě potřeby užít, a 0,12% výplach chlorhexidin glukonátem k použití dvakrát denně, dokud nebudou stehy odstraněny o 1 týden později. Po obdržení standardizovaných verbálních a písemných pooperačních pokynů dostanou účastníci dotazníky k posouzení pooperační bolesti a interference s každodenními aktivitami v prvním pooperačním týdnu. Pacient bude požádán, aby si vedl deník léků proti bolesti, aby měl přehled o počtu analgetik (ibuprofen a paracetamol) užívaných v prvním pooperačním týdnu. Pacient bude požádán, aby zaznamenal své zkušenosti s interferencí ve svých každodenních činnostech pomocí 10cm VAS dotazníku s koncovými body „žádný“ a „extrémně velký“ (20) a bude muset přiřadit číselnou hodnotu svému /její intenzita bolesti, kterou zažila pomocí numerické hodnotící škály (NRS-11), kde 0 představuje „žádnou bolest“ a 10 „nesnesitelná“. Prožívání bolesti pacienta bude také hodnoceno pomocí denního deníku příjmu léků proti bolesti. Denní aktivity budou zahrnovat jejich schopnost žvýkat potraviny, které chtějí jíst, otevírat ústa dokořán, mluvit, spát, chodit do školy nebo do práce, vést pravidelný společenský život a účastnit se svých oblíbených rekreačních aktivit. Subjekty budou požádány, aby přinesly zpět výzkumnému asistentovi dotazníky o bolesti a denní interferenci, jakož i obálku a nádobky na léky, aby bylo zajištěno, že dodržují předpisy. Na konci první pooperační kontrolní schůzky bude jeden ze dvou kalibrovaných vyšetřujících, kteří neznají předepsaný režim antibiotik, požádán o vyplnění dotazníku k vyhodnocení otoku, modřin, exsudátu hnisu a dehiscence rány, jak je popsáno jinde 20. Pooperační otok bude hodnocen následovně: 0 = žádný otok, 1 = mírný otok, 2 = střední otok, 3 = silný otok. Pooperační modřiny, hnisání a dehiscence rány budou hodnoceny pomocí booleovských proměnných: 0 = žádné; 1 = současnost. Vyšetřující změří modifikovaný index plaku (PI) (21) na čtyřech místech na implantát (meziální, distální, bukální, lingvální). PI se hodnotí následovně: 0 = žádná detekce plaku, 1 = plak detekován pouze spuštěním sondy (PCP-UNC15; Hu-Friedy Mfg Co., Chicago, U.S.A.) podél hladkého povrchu hojícího se pilíře, 2 = Plak je viditelný pouhým okem, 3 = Hojnost měkké hmoty. PI se bude měřit také při 3týdenním a 16týdenním vyšetření. Poté odebere vzorky PICF k detekci přítomnosti MMP-8, sRANKL a OPG z meziiálního povrchu každého implantátu při této první pooperační schůzce a také při 3týdenním a 16týdenním vyšetření. Stručně řečeno, supragingivální plak, pokud je přítomen, bude jemně odstraněn pomocí gázy. Místo odběru vzorků bude izolováno bavlněnými smotky a pečlivě vysušeno. Filtrační proužek (PerioPaper, Oraflow Inc., Smithtown, NY, U.S.A.) bude umístěn na 30 s do periimplantátového sulku. Odebrané vzorky budou okamžitě přeneseny do sterilních 1 ml zkumavek obsahujících 100 μl fyziologického roztoku pufrovaného fosforečnanem, centrifugovány po dobu 10 minut a skladovány při -80 °C pro další analýzu. V laboratoři bude k hodnocení hladin PICF MMP-8 (Quantikine-Human Total MMP-8 Immunoassay, R&D Systems Inc., Minneapolis, U.S.A.) a sRANKL a OPG (Biomedica) použit enzymový imunosorbentní test (ELISA). , Gruppe, Vídeň). Při 3týdenní schůzce bude hodnocen pooperační otok, modřiny, hnisání a dehiscence rány a také modifikovaný PI. Rovněž budou odebrány vzorky PICF. Při 16týdenním hodnocení budou implantáty znovu posouzeny klinicky i radiograficky k potvrzení osseointegrace a budou znovu odebrány modifikované vzorky PI a PICF. Tato schůzka se bude shodovat s otiskem pro obnovu implantátu. Stejný kalibrovaný vyšetřující, který si není vědom zvoleného antibiotického režimu, ověří, zda jsou implantáty osseointegrované, provedením standardizovaného periapikálního rentgenového snímku, aby ověřil přítomnost nebo nepřítomnost infekce, a vyhodnotil úbytek kostní hmoty hřebene pomocí standardizovaného zařízení pro registraci skusu a paralelní zařízení. Vyšetřující také posoudí pohyblivost implantátu pomocí rukojetí dvou tupých dentálních nástrojů (22) (osseointegrace = nepohyblivý, selhání = pohyblivý) a přítomnost či nepřítomnost jakéhokoli příznaku souvisejícího s infekcí (hnisání), zánětem (erytém, krvácení při sondáži) nebo neuropatie (parestézie, dysestézie, anestezie) (23). Čtyři měsíce a jeden rok po zavedení implantátu bude pořízen standardizovaný rentgenový snímek k měření úbytku kostní hmoty hřebene. Subtrakční radiografická analýza bude provedena pomocí softwaru (Image J, National Institutes of Health, Bethesda, U.S.A.) k měření střední meziální a distální kostní ztráty v okolí implantátů jedním výzkumníkem, který si není vědom antibiotického režimu užívaného účastníky.

Etické problémy

Aby se pacienti na implantologické klinice necítili povinni se této studie zúčastnit, výzkumný asistent poskytne potenciálním účastníkům písemné informace o probíhající studii na naší klinice („Feuille d'information et de recrutement“). Pacientům bude sděleno, že si tyto informace mohou přečíst, zatímco čekají na zubním křesle na dokončení ošetření nebo doma, a jakmile si budou jisti, že jsou ochotni se zúčastnit, sdělí své rozhodnutí svému poskytovateli zubní péče. Poskytovatel poté oznámí výzkumnému asistentovi zájem pacienta o účast ve studii, pokud tomu tak skutečně je. V té době bude pacientovi, který má zájem o účast ve studii, předložen formulář s informacemi a souhlasem.

Vzhledem k tomu, že číslo zubního záznamu každého účastníka bude zapsáno na dotazníky pro účely identifikace, třetí strana (výzkumný asistent) před analýzou dat odstraní číslo zubního záznamu a nahradí ho kódem studie. Třetí strana poté umístí dotazníky do složky obsahující pouze studijní číslo každého účastníka. Složky obsahující výzkumná data budou uloženy v uzamčené kanceláři hlavního řešitele na Université de Montréal. Hlavní řešitel zajistí v průběhu celého procesu sběru dat, aby výzkumný tým dodržoval etická pravidla a do místnosti, kde jsou data uchovávána, měli přístup pouze členové výzkumného týmu. Pouze třetí strana bude mít list, kde jsou čísla zubních záznamů spárována s kódy studie.

Výpočet velikosti vzorku

Za předpokladu, že rozdíl v úbytku kosti hřebene mezi studijními skupinami by byl 0,5 mm se směrodatnou odchylkou 0,5 mm, by velikost vzorku 17 účastníků v každé skupině poskytla sílu 80 % k zamítnutí nulové hypotézy nepřítomnosti mezi- skupinové rozdíly, pokud je skutečně nepravdivé, na úrovni alfa 5 %. Tento rozdíl 0,5 mm je obecně považován za klinicky významný [24].

Měření výsledku

Primárním výsledným měřítkem bude ztráta kostní hmoty v meziální a distální části každého implantátu. Sekundárními výstupy budou přítomnost nebo nepřítomnost periimplantační radiolucence, bolestivost pacienta (intenzita (VAS) a počet podaných analgetik), vnímání hojení chirurgem (intenzita otoku a přítomnost/nepřítomnost modřin, exsudát hnisu a dehiscence rány ), hladiny PICF MMP-8, sRANKL a OPG, modifikovaný PI, přítomnost nebo nepřítomnost pohyblivosti implantátu, přítomnost nebo nepřítomnost bolesti, infekce, neuropatie a exsudát hnisu.

Statistické analýzy

Dva vyškolení a kalibrovaní vyšetřovatelé provedou všechna klinická měření a pořídí rentgenové snímky. Pro srovnání se zlatým standardem bude provedena studie vnitřní a vzájemné spolehlivosti. Jeden kalibrovaný examinátor s rozsáhlými zkušenostmi provede rentgenovou analýzu. K hodnocení spolehlivosti bude použit Cohenův kappa, vnitrotřídní korelační koeficient a Blandovy a Altmanovy grafy. Normalita distribuce dat bude posouzena pomocí Shapiro-Wilkova testu. V případě nenormálního rozdělení se použije normalizace. Úbytek kostní hmoty hřebene, hladiny PICF a pacientovo vnímání bolesti (VAS) budou analyzovány pomocí ANOVA s opakovanými měřeními, s časem jako opakovaným měřením (7 dní) a skupinami jako meziskupinovým měřením. Skupiny budou porovnány z hlediska pooperačního otoku pomocí Kruskall-Wallis jednocestné ANOVA a Mann-Whitney U testu. Skupiny budou porovnány z hlediska přežití implantátu po 4 měsících, modřin, hnisání, dehiscence rány, pohyblivosti, přítomnosti hnisového exsudátu, přítomnosti periimplantační radiolucence na rentgenových snímcích a přítomnosti přetrvávajících známek/symptomů pomocí Fisherova exaktního testu. Analýzy budou prováděny v souladu se zásadami záměru léčit.

Relevance výsledků

Pokud je nám známo, bude se jednat o první prospektivní randomizovanou kontrolovanou klinickou studii, která porovná úbytek kostní hmoty hřebene mezi dvěma různými antibiotickými režimy, včetně souběžných výsledků na základě pacienta, klinických, imunologických a radiografických měření. Výsledky této studie by mohly umožnit zubním lékařům a orálním chirurgům stanovit optimální antibiotický režim a minimalizovat vystavení pacienta potenciální stimulaci bakteriální rezistence snížením příjmu antibiotik.