Confronto tra due diversi regimi antibiotici per il posizionamento di impianti dentali

introduzione

Dopo la scoperta della penicillina come agente antimicrobico nel 1928, e successivamente della meticillina, si è verificato un importante miglioramento della prognosi delle terapie antimicrobiche. Tuttavia, negli ultimi due decenni è stata osservata una tendenza all'aumento della resistenza agli antibiotici tra i patogeni acquisiti in comunità (1, 2). Ad esempio, in un breve periodo di tempo, S. aureus ha sviluppato resistenza ai composti β-lattamici presenti nelle famiglie delle penicilline e, nel 2003, oltre il 50% degli isolati di S. aureus recuperati negli ospedali statunitensi erano Staphylococcus aureus resistenti alla meticillina ( 3). Quando un batterio resistente è coinvolto in un'infezione clinica, la prognosi del trattamento antimicrobico si riduce in modo significativo e il paziente affetto potrebbe non sopravvivere sempre a tale infezione. Come operatori sanitari, è importante ridurre al minimo l'esposizione dei nostri pazienti agli antibiotici poiché l'emergere di resistenza nella microflora orale ha iniziato a diventare una minaccia nella nostra società moderna. Ciò potrebbe essere spiegato con l'uso improprio degli antibiotici, sia in termini di dosaggio (durata del trattamento troppo lunga o dose troppo debole) che di indicazione (4, 5). A sostegno di questa affermazione, tre studi hanno dimostrato che un basso dosaggio e/o una lunga durata del trattamento aumentano il rischio di trasmissione di ceppi resistenti agli antibiotici (6-8).

La domanda di impianti dentali è aumentata nella popolazione a causa del loro alto tasso di successo e dei significativi miglioramenti nella qualità della vita. D'altra parte, l'uso di antibiotici è molto comune nella pratica dell'implantologia orale. Al fine di prevenire le infezioni, è stato inizialmente stabilito nel protocollo di posizionamento dell'impianto che al paziente che riceve impianti dentali debbano essere prescritti antibiotici pre e postoperatori 9. Sono stati utilizzati molti regimi antibiotici nel tentativo di ridurre al minimo i rischi di infezioni e, di conseguenza, aumentare il tasso di sopravvivenza degli impianti dentali. Inizialmente, si raccomandava di somministrare antibiotici almeno 1 ora prima dell'inserimento dell'impianto, seguiti da dosi giornaliere per 10 giorni (9). Successivamente, uno studio retrospettivo ha dimostrato che non vi erano vantaggi nel somministrare antibiotici 1 ora prima dell'inserimento dell'impianto e dopo l'intervento per 10 giorni per quanto riguarda i tassi di sopravvivenza dell'impianto (10). Uno studio retrospettivo multicentrico su 2.973 impianti ha mostrato un tasso di sopravvivenza significativamente più elevato nei pazienti che avevano ricevuto antibiotici preoperatori (11). I soggetti sono stati seguiti fino a 36 mesi dopo il posizionamento dell'impianto. In quello studio, il 96% dei casi ha ricevuto antibiotici post-operatori e la decisione di prescrivere la copertura antibiotica e il regime da seguire sono stati lasciati alla discrezione dei chirurghi. Un altro studio retrospettivo ha rilevato che non vi erano differenze significative nei tassi di fallimento tra gli impianti inseriti in pazienti che ricevevano una somministrazione di una dose singola di 1 giorno di antibiotico e quelli inseriti in pazienti che assumevano un regime post-operatorio di 1 settimana di antibiotici (12). Gli autori hanno anche affermato che una singola dose di antibiotici per prevenire le infezioni degli impianti dentali era sufficientemente efficace da prevenire i rischi dell'insorgenza di ceppi batterici resistenti agli antimicrobici. Due recenti meta-analisi di 4 studi clinici randomizzati che hanno confrontato gli impianti inseriti in pazienti che hanno ricevuto antibiotici prima e/o dopo l'intervento hanno mostrato un numero maggiore statisticamente significativo di pazienti che hanno avuto fallimenti implantari nel gruppo che non ha ricevuto alcun antibiotico (13, 14). Per illustrare la controversia che circonda le profilassi antibiotiche per i pazienti con impianti dentali, un sondaggio di studi dentistici privati ​​nel Regno Unito ha rilevato che vi era un'ampia variazione di regimi antibiotici: profilattico, postoperatorio e combinazione di entrambi gli antibiotici pre e postoperatori (15). Di conseguenza, al fine di prevenire l'uso eccessivo di antibiotici e la potenziale insorgenza di batteri resistenti ai farmaci, sarebbe opportuno trovare un protocollo ottimale che includa una terapia antibiotica con una durata minima mentre il tasso di sopravvivenza dell'impianto rimarrebbe invariato.

Pochissimi studi clinici hanno esaminato i risultati basati sul paziente. In effetti, l'esperienza del dolore e del disagio dei pazienti non è stata presa in considerazione nella maggior parte degli studi clinici sugli impianti dentali e si sa poco sulla sua prevalenza e intensità dopo l'intervento chirurgico, soprattutto per quanto riguarda i diversi regimi antibiotici. Inoltre, è stato dimostrato che gli individui che assumevano antibiotici postoperatori mostravano una minore perdita ossea crestale 6 mesi dopo il posizionamento dell'impianto rispetto a quelli che non assumevano antibiotici dopo l'intervento (16). Tuttavia, non sono disponibili informazioni sull'effetto degli antibiotici sulla perdita ossea crestale con il nuovo design degli impianti che presentano il concetto di cambio di piattaforma. La perdita ossea crestale attorno agli impianti dentali è stata recentemente associata a una maggiore concentrazione di biomarcatori (pg/μL) nel liquido crevicolare perimplantare (PICF) coinvolti nel metabolismo osseo come le metalloproteinasi (MMP) e l'osteoprotegerina (OPG) (17, 18). Il RANKL legato alla membrana e solubile (sRANKL) è stato trovato in livelli di PICF significativamente più alti nei siti di perimplantite rispetto ai siti sani (19). A nostra conoscenza, nessuno studio prospettico in implantologia orale che confronta due regimi di antibiotici ha esaminato simultaneamente i risultati basati sul soggetto, i risultati clinici, radiografici e immunologici.

Pertanto, lo scopo di questo studio clinico prospettico randomizzato a due bracci è confrontare la perdita ossea crestale, la concentrazione PICF di tre biomarcatori selezionati per la perdita ossea, l'esperienza del dolore e l'interferenza con le attività quotidiane e la morbilità postoperatoria (gonfiore, lividi, ferite deiscenza e suppurazione) tra 2 diversi regimi antibiotici in pazienti sottoposti a chirurgia implantare.

Ipotesi e obiettivi specifici

L'ipotesi nulla dello studio è che non vi sia alcuna differenza nella perdita ossea crestale attorno agli impianti tra i 2 diversi regimi di antibiotici.

L'obiettivo primario di questo studio è:

1. Per scoprire se la somministrazione di antibiotici pre e/o postoperatori dopo il posizionamento dell'impianto cambierebbe in modo significativo la perdita ossea crestale intorno agli impianti.

   Gli obiettivi secondari sono:

2. Valutare la percezione del paziente del processo di guarigione post-operatorio per ciascun regime antibiotico.
3. Valutare la percezione del chirurgo del processo di guarigione post-operatorio per ciascun regime antibiotico.

Materiali e Metodi

Disegno dello studio I soggetti in questo studio clinico controllato randomizzato saranno divisi in due gruppi: un gruppo riceverà 2 g di amoxicillina 1 ora prima dell'intervento e 500 mg tre volte al giorno per 7 giorni; il secondo gruppo riceverà solo 2 g di amoxicillina 1 ora prima dell'intervento e un placebo identico tre volte al giorno per 7 giorni.

Partecipanti

Cinquanta pazienti che frequentano la clinica universitaria di implantologia presso la Faculté de Médecine Dentaire dell'Université de Montréal saranno invitati a partecipare a questo studio (vedere Appendice II per la sequenza dettagliata degli appuntamenti). I seguenti criteri di inclusione per questo studio saranno:

• Dentizione residua parodontalmente sana o che presenta una lieve gengivite con un'adeguata igiene orale.
• Presenza di una cresta alveolare parzialmente edentula che si prevede di restaurare con non più di 2 impianti.
• Per avere 1 o 2 impianti restaurati con una corona o un ponte fisso.
• Presenza di un sito non infetto.
• Presenza di tessuto osseo e molle sufficiente per posizionare l'impianto senza ulteriore aumento osseo in un approccio a 1 fase (con moncone di guarigione).
• Impianti di lunghezza pari o superiore a 8 mm.
• - Soggetti in grado e disposti a fornire il consenso informato scritto e rispettare le procedure dello studio.

I criteri di esclusione saranno i seguenti:

• Soggetti che assumono regolarmente analgesici o antidepressivi.
• Fumare 10 sigarette/sigari o più al giorno.
• Abuso di droghe.
• Individui completamente edentuli.
• Donne incinte e che allattano.
• Allergie ad amoxicillina, cefalosporine e/o analgesici antinfiammatori non steroidei.
• Avere ulcere peptiche attive o avere una suscettibilità alle ulcere peptiche.
• Qualsiasi immunodeficienza sistemica o locale.
• Qualsiasi compromissione della coagulazione del sangue.
• Presenza di parodontite incontrollata o scarsa igiene orale.
• Presenza di qualsiasi infezione orale acuta.
• Presenza di diabete non controllato o altre malattie sistemiche.
• Precedente radioterapia nella zona della testa e del collo.
• Bifosfonati per via endovenosa.
• Assunzione orale di bifosfonati per più di 3 anni.
• Assunzione a lungo termine di corticosteroidi.
• Necessità di profilassi antibiotica di routine prima della chirurgia dentale.

Prima della raccolta dei dati, un modulo di consenso approvato dal comitato di revisione istituzionale dell'Université de Montréal (Comité d'éthique de la recherché en santé) sarà presentato ai partecipanti durante le consultazioni iniziali. Tutte le procedure dello studio saranno intraprese con la comprensione e il consenso scritto di ciascun partecipante e secondo i principi etici, inclusa la Dichiarazione di Helsinki dell'Associazione medica mondiale.

Raccolta di dati medici e socio-demografici Un investigatore o un assistente di ricerca, che non è uno dei chirurghi, avvicinerà e recluterà persone che hanno accettato un piano di trattamento per impianti dentali per ripristinare una mascella parzialmente edentula presso la clinica di implantologia dentale della Facoltà di Odontoiatria (CRIP). Anamnesi, abitudine al fumo (fumatori, non fumatori), etnia, sesso ed età saranno ottenuti attraverso il questionario medico utilizzato presso la Facoltà di Odontoiatria e saranno inclusi nell'analisi statistica.

Procedure cliniche e raccolta dati

Gli impianti dentali (Osseospeed™ TX o Osseospeed™ TX Profile, Astra Tech Implant System™, Dentsply Implants, Mölndal, Svezia) saranno posizionati in una procedura a una fase, senza innesto osseo simultaneo, e saranno inseriti presso la clinica di implantologia dell'Université de Montréal - Facoltà di Odontoiatria (CRIP) da uno dei tre specialisti certificati e chirurghi implantari esperti (RD, RV, PB; minimo 10 anni di esperienza). A tutti i partecipanti verrà chiesto di risciacquare con clorexidina gluconato 0,12% per 1 minuto. appena prima dell'intervento chirurgico e assumere 1 ora prima dell'appuntamento chirurgico 2 g di amoxicillina. Una terza parte consegnerà al paziente una busta contenente l'antibiotico da assumere dopo l'intervento e il numero dello studio del paziente in modo che il chirurgo non sia a conoscenza del regime antibiotico. I soggetti saranno distribuiti in modo casuale a uno dei due gruppi di studio:

• 2 g di amoxicillina assunti 1 ora prima dell'intervento, quindi 500 mg di placebo identico tre volte al giorno per 7 giorni;
• 2 g di amoxicillina assunti 1 ora prima dell'intervento, quindi 500 mg di amoxicillina assunti tre volte al giorno per 7 giorni.

L'assegnazione dei soggetti sarà effettuata in blocchi di 4 soggetti mediante una sequenza generata dal computer e sigillata in buste opache numerate progressivamente. I soggetti riceveranno da un assistente di ricerca le buste contenenti uno dei regimi antibiotici con istruzioni specifiche su come assumere il farmaco. I partecipanti dovranno assumere gli antibiotici sotto la supervisione dell'assistente di ricerca. Ulteriori misure di asepsi includeranno l'uso di teli sterili attorno alla testa del paziente e sul corpo supino del paziente. Gli impianti dentali a vite, a forma di radice, a due pezzi con superficie ruvida verranno posizionati utilizzando un protocollo chirurgico standard, seguendo le raccomandazioni dei produttori. I lembi mucoperiostei verranno utilizzati per accedere all'osso alveolare sottostante per tutti gli interventi chirurgici implantari. Verrà inserito il pilastro di guarigione al posto della vite di copertura e i tessuti molli verranno suturati con punti interrotti (4-0 silk, Perma Sharp®, Hu-Friedy Mfg Co., Chicago, U.S.A.). Verrà eseguita una radiografia standardizzata perpendicolarmente all'osso crestale per valutare il livello dell'osso crestale basale sugli aspetti mesiale e distale dell'impianto utilizzando un materiale per la registrazione del morso (Blu-Mousse®, Parkell Inc., Edgewood, U.S.A.) adattato a un parallelismo dispositivo (XCP film holding system, Dentsply Rinn, Elgin, U.S.A.) per ciascun partecipante. La registrazione personalizzata del morso verrà conservata per ciascun paziente in una stanza fresca in un armadietto chiuso a chiave con il numero di identificazione dello studio del partecipante per i successivi 4 mesi e 1 anno valutazioni radiografiche. La durata dell'intervento e la lunghezza dell'incisione saranno registrate dal chirurgo. Ai partecipanti verrà chiesto di astenersi dall'eseguire il controllo meccanico della placca nell'area chirurgica e verrà consigliato di rimanere su una dieta morbida durante la prima settimana postoperatoria. Per ridurre al minimo l'influenza di variabili indipendenti, verranno prescritti 600 mg di ibuprofene da assumere ogni 4 ore per le prime 48 ore con un massimo di 4 compresse al giorno. Verrà inoltre prescritto un analgesico di emergenza (500 mg di paracetamolo) da assumere se necessario e un risciacquo con clorexidina gluconato allo 0,12% da utilizzare due volte al giorno fino a quando le suture non vengono rimosse 1 settimana dopo. Dopo aver ricevuto le istruzioni postoperatorie standardizzate verbali e scritte, i partecipanti riceveranno questionari per valutare il dolore postoperatorio e l'interferenza con le attività quotidiane per la prima settimana postoperatoria. Al paziente verrà chiesto di tenere un diario degli antidolorifici per tenere traccia del numero di analgesici (ibuprofene e paracetamolo) assunti per la prima settimana postoperatoria. Al paziente verrà chiesto di registrare la sua esperienza con l'interferenza con le loro attività quotidiane utilizzando un questionario VAS di 10 cm con punti finali "nessuno" e "estremamente molto" (20) e dovrà attribuire un valore numerico alla sua /la sua intensità del dolore sperimentata utilizzando la Numerical Rating Scale (NRS-11), dove 0 rappresenta "nessun dolore" e 10 "intollerabile". L'esperienza del dolore del paziente sarà valutata anche con il diario giornaliero di assunzione di antidolorifici. Le attività quotidiane includeranno la loro capacità di masticare i cibi che vogliono mangiare, di spalancare la bocca, parlare, dormire, andare a scuola o al lavoro, condurre una vita sociale regolare e partecipare alle loro attività ricreative preferite. Ai soggetti verrà chiesto di riportare all'Assistente di ricerca i questionari del dolore e dell'interferenza quotidiana nonché la busta e i contenitori dei farmaci per garantire la loro conformità alle prescrizioni. Al termine del primo appuntamento di controllo postoperatorio, verrà chiesto a uno dei due esaminatori calibrati ignari del regime antibiotico prescritto di compilare un questionario per valutare gonfiore, lividi, essudato di pus e deiscenza della ferita come descritto altrove 20. Il gonfiore postoperatorio sarà classificato come segue: 0 = Nessun gonfiore, 1 = Lieve gonfiore, 2 = Moderato gonfiore, 3 = Grave gonfiore. Lividi postoperatori, suppurazione e deiscenza della ferita saranno valutati utilizzando variabili booleane: 0 = Nessuna; 1 = Presente. L'esaminatore misurerà l'indice di placca modificato (PI) (21) in quattro siti per impianto (mesiale, distale, buccale, linguale). Il PI è classificato come segue: 0 = nessun rilevamento della placca, 1 = placca rilevata solo facendo scorrere una sonda (PCP-UNC15; Hu-Friedy Mfg Co., Chicago, U.S.A.) lungo la superficie liscia del pilastro di guarigione, 2 = La placca è visibile ad occhio nudo, 3 = Abbondanza di materia molle. Il PI sarà misurato anche agli esami di 3 settimane e 16 settimane. Raccoglierà quindi campioni PICF per rilevare la presenza di MMP-8, sRANKL e OPG dalla superficie mesiale di ciascun impianto a questo primo appuntamento postoperatorio e anche agli esami di 3 settimane e 16 settimane. In breve, la placca sopragengivale, se presente, verrà rimossa delicatamente con una garza. Il sito di campionamento sarà isolato con rulli di cotone e accuratamente asciugato. Una striscia filtrante (PerioPaper, Oraflow Inc., Smithtown, NY, U.S.A.) verrà posizionata per 30 secondi nel solco perimplantare. I campioni raccolti verranno immediatamente trasferiti in provette sterili da 1 ml contenenti 100 μl di soluzione salina tamponata con fosfato, centrifugate per 10 minuti e conservate a -80 °C per ulteriori analisi. In laboratorio, il saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) sarà utilizzato per valutare i livelli PICF di MMP-8 (Quantikine-Human Total MMP-8 Immunoassay, R&D Systems Inc., Minneapolis, U.S.A), e sRANKL e OPG (Biomedica , Gruppo, Vienna). All'appuntamento di 3 settimane, verranno valutati gonfiore postoperatorio, lividi, suppurazione e deiscenza della ferita, nonché il PI modificato. Saranno raccolti anche campioni PICF. Alla valutazione di 16 settimane, gli impianti saranno rivalutati sia clinicamente che radiograficamente per confermare l'osteointegrazione e verranno raccolti nuovamente i campioni PI e PICF modificati. Questo appuntamento coinciderà con l'impronta per il restauro dell'impianto. Lo stesso esaminatore calibrato, ignaro del regime antibiotico adottato, verificherà se gli impianti sono osteointegrati eseguendo una radiografia periapicale standardizzata per verificare la presenza o l'assenza di infezione e valutare la perdita ossea crestale utilizzando il dispositivo standardizzato per la registrazione del morso e il parallelismo. L'esaminatore valuterà anche la mobilità dell'impianto utilizzando i manici di due strumenti dentali smussi (22) (osteointegrazione = immobile, fallimento = mobile) e la presenza o l'assenza di qualsiasi sintomo correlato a infezione (suppurazione), infiammazione (eritema, sanguinamento al sondaggio) o neuropatia (parestesia, disestesia, anestesia) (23). Quattro mesi e un anno dopo il posizionamento dell'impianto, verrà eseguita una radiografia standardizzata per misurare la perdita ossea crestale. L'analisi radiografica di sottrazione verrà eseguita utilizzando un software (Immagine J, National Institutes of Health, Bethesda, USA) per misurare la perdita ossea media mesiale e distale attorno agli impianti da un ricercatore che non è a conoscenza del regime antibiotico assunto dai partecipanti.

Problemi etici

Per assicurarsi che i pazienti presso la clinica di implantologia non si sentano obbligati a partecipare a questo studio, un assistente di ricerca fornirà ai potenziali partecipanti informazioni scritte sullo studio in corso presso la nostra clinica ("Feuille d'information et de recrutement"). Ai pazienti verrà detto che possono leggere tali informazioni mentre stanno aspettando sulla poltrona del dentista che i loro trattamenti siano terminati oa casa e far sapere al loro fornitore di cure dentistiche la loro decisione una volta che sono sicuri di essere disposti a partecipare. Il fornitore informerà quindi l'assistente di ricerca dell'interesse del paziente a partecipare allo studio se è davvero il caso. In quel momento, l'informativa e il modulo di consenso saranno presentati al paziente interessato a partecipare allo studio.

Poiché il numero della cartella clinica di ciascun partecipante sarà scritto sui questionari a scopo di identificazione, una terza parte (assistente di ricerca) rimuoverà il numero della cartella clinica e lo sostituirà con un codice dello studio prima dell'analisi dei dati. La terza parte inserirà quindi i questionari in una cartella contenente solo il numero di studio di ciascun partecipante. Le cartelle contenenti i dati della ricerca saranno conservate nell'ufficio chiuso a chiave del ricercatore principale presso l'Université de Montréal. Il ricercatore principale assicurerà durante l'intero processo di raccolta dei dati che il gruppo di ricerca segua le regole dell'etica e che solo i membri del gruppo di ricerca abbiano accesso alla stanza in cui sono conservati i dati. Solo il terzo sarà in possesso del foglio dove sono abbinati i numeri delle cartelle cliniche ai codici degli studi.

Calcolo della dimensione del campione

Supponendo che la differenza nella perdita ossea crestale tra i gruppi di studio sia di 0,5 mm con una deviazione standard di 0,5 mm, la dimensione del campione di 17 partecipanti in ciascun gruppo fornirebbe un potere dell'80% per rifiutare l'ipotesi nulla dell'assenza di tra- differenze di gruppo se è effettivamente falso, a un livello alfa del 5%. Questa differenza di 0,5 mm è generalmente considerata clinicamente significativa (24).

Misure di risultato

Le misure di esito primarie saranno la perdita ossea crestale sugli aspetti mesiale e distale di ciascun impianto. Gli esiti secondari saranno la presenza o l'assenza di radiotrasparenza perimplantare, l'esperienza del dolore del paziente (intensità (VAS) e numero di analgesici assunti), la percezione della guarigione da parte del chirurgo (intensità del gonfiore e presenza/assenza di lividi, essudato di pus e deiscenza della ferita ), livelli PICF di MMP-8, sRANKL e OPG, PI modificato, presenza o assenza di mobilità dell'impianto, presenza o assenza di dolore, infezione, neuropatie ed essudato di pus.

analisi statistiche

Due esaminatori addestrati e calibrati eseguiranno tutte le misurazioni cliniche e prenderanno le radiografie. Verrà effettuato uno studio di intra- e inter-affidabilità per confrontarlo con un esaminatore gold standard. Un esaminatore calibrato con una vasta esperienza eseguirà l'analisi radiografica. Il kappa di Cohen, il coefficiente di correlazione intraclasse ei grafici di Bland e Altman saranno utilizzati per valutare l'attendibilità. La normalità della distribuzione dei dati sarà valutata utilizzando il test di Shapiro-Wilk. La normalizzazione verrà utilizzata in caso di distribuzione non normale. La perdita ossea crestale, i livelli di PICF e la percezione del dolore del paziente (VAS) saranno analizzati con misure ripetute ANOVA, con il tempo come misura ripetuta (7 giorni) e gruppi come misura tra i gruppi. I gruppi saranno confrontati per quanto riguarda il gonfiore postoperatorio con Kruskall-Wallis one-way ANOVA e Mann-Whitney U test. I gruppi saranno confrontati per quanto riguarda la sopravvivenza dell'impianto a 4 mesi, lividi, suppurazione, deiscenza della ferita, mobilità, presenza di essudato di pus, presenza di radiotrasparenza perimplantare sulle radiografie e presenza di segni/sintomi persistenti con il test esatto di Fisher. Le analisi saranno condotte in conformità ai principi dell'intenzione di trattare.

Rilevanza dei risultati

A nostra conoscenza, questo sarà il primo studio clinico controllato randomizzato prospettico per confrontare la perdita ossea crestale tra due diversi regimi antibiotici, includendo contemporaneamente esiti basati sul paziente, misure cliniche, immunologiche e radiografiche. I risultati di questo studio potrebbero consentire a dentisti e chirurghi orali di stabilire un regime antibiotico ottimale e di ridurre al minimo l'esposizione del paziente alla potenziale stimolazione della resistenza batterica riducendo l'assunzione di antibiotici.