Sammenligning mellem to forskellige antibiotikabehandlinger til placering af tandimplantater

Introduktion

Efter opdagelsen af ​​penicillin som et antimikrobielt middel i 1928, og senere methicillin, skete der en vigtig forbedring af prognosen for antimikrobielle terapier. Imidlertid er en øget tendens i antibiotikaresistens blandt samfundserhvervede patogener blevet observeret over de sidste to årtier (1, 2). For eksempel udviklede S. aureus over en kort periode resistens over for β-lactamforbindelserne fundet i penicillinfamilier, og i 2003 var mere end 50 % af S. aureus-isolater, der blev genfundet på amerikanske hospitaler, methicillin-resistente Staphylococcus aureus ( 3). Når en resistent bakterie er involveret i en klinisk infektion, falder prognosen for den antimikrobielle behandling betydeligt, og den berørte patient overlever måske ikke altid en sådan infektion. Som sundhedspersonale er det vigtigt at minimere vores patienters eksponering for antibiotika, da fremkomsten af ​​resistens i den orale mikroflora er begyndt at blive en trussel i vores moderne samfund. Dette kan forklares med ukorrekt brug af antibiotika, enten i form af dosering (behandlingsvarighed for lang eller dosis for svag) eller indikation (4, 5). For at understøtte dette udsagn har tre undersøgelser vist, at lav dosering og/eller lang behandlingsvarighed øger risikoen for at bære antibiotika-resistente stammer (6-8).

Efterspørgslen efter tandimplantater har været stigende i befolkningen på grund af deres høje succesrate og betydelige forbedringer i livskvaliteten. På den anden side er brugen af ​​antibiotika meget almindelig i praksis med oral implantologi. For at forebygge infektioner er det indledningsvis fastlagt i protokollen for implantatplacering, at præ- og postoperativ antibiotika skal ordineres til patienten, der modtager tandimplantater 9. Der har været mange antibiotikakure brugt i forsøget på at minimere risikoen for infektioner og dermed øge overlevelsesraten for tandimplantater. I starten blev det anbefalet at give antibiotika mindst 1 time før implantatindsættelse efterfulgt af daglige doser i 10 dage (9). Senere viste en retrospektiv undersøgelse, at der ikke var nogen fordele ved at give antibiotika 1 time før implantatplacering og postoperativt i 10 dage med hensyn til implantatoverlevelsesraterne (10). En multicenter retrospektiv undersøgelse af 2.973 implantater viste en signifikant højere overlevelsesrate hos patienter, som havde fået præoperativ antibiotika (11). Forsøgspersonerne blev fulgt op til 36 måneder efter implantatplacering. I denne undersøgelse modtog 96 % af tilfældene postoperativ antibiotika, og beslutningen om at ordinere antibiotikadækning og den kur, der skulle følges, blev overladt til kirurgernes skøn. Et andet retrospektivt studie viste, at der ikke var signifikante forskelle i fejlrater mellem implantater placeret i patienter, der fik en 1-dags enkeltdosis administration af antibiotika, og dem, der blev anbragt hos patienter, der tog en 1-uges postoperativt regime med antibiotika (12). Forfatterne udtalte også, at en enkelt dosis antibiotika til at forhindre tandimplantatinfektioner var effektiv nok til at forhindre risikoen for fremkomsten af ​​antimikrobielle resistente bakteriestammer. To nyere metaanalyser af 4 randomiserede kliniske forsøg, der sammenlignede implantater placeret i patienter, der fik antibiotika præ- og/eller postoperativt, viste et statistisk signifikant højere antal patienter, der oplevede implantatfejl i gruppen, der ikke fik nogen antibiotika (13, 14). For at illustrere kontroversen omkring antibiotikaprofylakser til tandimplantatpatienter fandt en undersøgelse af privat tandlægepraksis i Storbritannien, at der var en bred variation af antibiotikakure: profylaktisk, postoperativ og kombination af både præ- og postoperative antibiotika (15). For at forhindre overforbrug af antibiotika og den potentielle fremkomst af lægemiddelresistente bakterier vil det derfor være tilrådeligt at finde en optimal protokol, herunder en antibiotikabehandling med en minimal varighed, mens implantatoverlevelsesraten forbliver uændret.

Meget få kliniske forsøg har set på de patientbaserede resultater. Der er faktisk ikke taget højde for patienternes smerte- og ubehagsoplevelse i de fleste kliniske forsøg med tandimplantater, og man ved kun lidt om dets udbredelse og intensitet efter operation, især med hensyn til forskellige antibiotikakure. Desuden blev det vist, at personer, der tog postoperativ antibiotika, udviste mindre crestal-knogletab 6 måneder efter implantatplacering sammenlignet med dem, der ikke tog nogen antibiotika postoperativt (16). Der er dog ingen information tilgængelig om effekten af ​​antibiotika på crestal knogletab med det nyere design af implantater, der udviser platformsskiftekonceptet. Crestal knogletab omkring tandimplantater blev for nylig forbundet med højere peri-implantat crevicular fluid (PICF) koncentration af biomarkører (pg/μL) involveret i knoglemetabolismen, såsom metalloproteinaser (MMP'er) og osteoprotegerin (OPG)(17, 18). Den membranbundne og opløselige RANKL (sRANKL) blev fundet i signifikant højere PICF-niveauer i peri-implantitis-steder sammenlignet med raske steder (19). Så vidt vi ved, har ingen prospektiv undersøgelse i oral implantologi, der sammenligner to antibiotikakure, set på emnebaserede resultater, kliniske, radiografiske og immunologiske resultater samtidigt.

Derfor er formålet med dette prospektive to-armede randomiserede kliniske forsøg at sammenligne crestal knogletab, PICF-koncentrationen af ​​tre udvalgte biomarkører for knogletab, smerteoplevelse og interferens med daglige aktiviteter og den postoperative morbiditet (hævelse, blå mærker, sår). dehiscens og suppuration) mellem 2 forskellige antibiotikakure hos patienter, der gennemgår en tandimplantatoperation.

Hypotese og specifikke mål

Studiets nulhypotese er, at der ikke er forskel på crestal knogletab omkring implantater mellem de 2 forskellige antibiotikakure.

Det primære formål med denne undersøgelse er:

1. For at finde ud af, om det at give præ- og/eller postoperative antibiotika efter implantatplacering væsentligt vil ændre crestal-knogletabet omkring implantater.

   De sekundære mål er:

2. At vurdere patientens opfattelse af den postoperative helingsproces for hver antibiotikakur.
3. At vurdere kirurgens opfattelse af den postoperative helingsproces for hver antibiotikakur.

Materialer & Metoder

Undersøgelsesdesign Forsøgspersoner i dette randomiserede kontrollerede kliniske forsøg vil blive opdelt i to grupper: En gruppe vil modtage 2 g amoxicillin 1 time før operationen og 500 mg tre gange dagligt i 7 dage; den anden gruppe vil kun modtage 2 g amoxicillin 1 time før operationen og en identisk placebo tre gange om dagen i 7 dage.

Deltagere

Halvtreds patienter, der deltager i implantologiklinikken ved Faculté de Médecine Dentaire ved Université de Montréal, vil blive inviteret til at deltage i denne undersøgelse (se bilag II for detaljeret rækkefølge af aftaler). Følgende inklusionskriterier for denne undersøgelse vil være:

• Periodontalt sundt tilbageværende tandsæt eller med mild tandkødsbetændelse med tilstrækkelig mundhygiejne.
• Tilstedeværelse af en delvis tandløs alveolær ryg, der er planlagt til at blive genoprettet med højst 2 implantater.
• At få restaureret 1 eller 2 implantater med en krone eller fast bro.
• Tilstedeværelse af et ikke-inficeret sted.
• Tilstedeværelse af nok knogle og blødt væv til, at implantatet kan placeres uden yderligere knogleforstørrelse i en 1-trins tilgang (med healing abutment).
• Implantater 8 mm lange eller længere.
• Emner, der er i stand til og villige til at give skriftligt informeret samtykke og overholde undersøgelsesprocedurer.

Eksklusionskriterierne vil være følgende:

• Personer, der tager regelmæssige smertestillende eller antidepressiva.
• Ryger 10 cigaretter/cigarer eller mere om dagen.
• Stofmisbrug.
• Fuldstændig tandløse individer.
• Gravide og ammende.
• Allergi over for amoxicillin, cephalosporin og/eller ikke-steroide antiinflammatoriske analgetika.
• At have aktive mavesår eller at være modtagelige for mavesår.
• Enhver systemisk eller lokal immundefekt.
• Enhver blodkoagulationsforringelse.
• Tilstedeværelse af ukontrolleret paradentose eller dårlig mundhygiejne.
• Tilstedeværelse af enhver akut oral infektion.
• Tilstedeværelse af ukontrolleret diabetes eller andre systemiske sygdomme.
• Tidligere strålebehandling i hoved- og nakkeområdet.
• Intravenøse bisfosfonater.
• Oral bisfosfonater indtagelse i mere end 3 år.
• Langtidsindtagelse af kortikosteroider.
• Behov for rutinemæssig profylaktisk antibiotika forud for tandkirurgi.

Forud for dataindsamlingen vil en samtykkeerklæring, der er godkendt af det institutionelle revisionsudvalg på Université de Montréal (Comité d'éthique de la recherché en santé), blive præsenteret for deltagerne under de indledende konsultationer. Alle undersøgelsesprocedurer vil blive udført med forståelse og skriftligt samtykke fra hver deltager og i overensstemmelse med etiske principper, herunder World Medical Association Declaration of Helsinki.

Medicinsk og sociodemografisk dataindsamling En efterforsker eller en forskningsassistent, som ikke er en af ​​kirurgerne, vil henvende sig og rekruttere personer, der havde accepteret en behandlingsplan for tandimplantater for at genoprette en delvis tandløs kæbe på implantat-tandlægeklinikken af Det Odontologiske Fakultet (CRIP). Sygehistorie, rygevaner (rygere, ikke-rygere), etnicitet, køn og alder vil blive indhentet gennem det medicinske spørgeskema, der anvendes på Det Odontologiske Fakultet, og vil indgå i den statistiske analyse.

Kliniske procedurer og dataindsamling

Tandimplantat(er) (Osseospeed™ TX eller Osseospeed™ TX Profile, Astra Tech Implant System™, Dentsply Implants, Mölndal, Sverige) vil blive anbragt i en et-trins procedure uden samtidig knogletransplantation og vil blive indsat på implantologiklinikken fra Université de Montréal - Fakultet for Tandlægevidenskab (CRIP) af en af ​​tre bestyrelsescertificerede specialister og erfarne implantatkirurger (RD, RV, PB; minimum 10 års erfaring). Alle deltagere vil blive instrueret i at skylle med klorhexidingluconat 0,12% i 1 min. lige før operationen og at tage 1 time før kirurgisk aftale 2 g amoxicillin. En tredjepart vil give en kuvert til patienten indeholdende det antibiotikum, der skal tages postoperativt, og patientens undersøgelsesnummer, så kirurgen ikke er klar over antibiotikakuren. Emner vil blive tilfældigt fordelt til en af ​​de to undersøgelsesgrupper:

• 2 g amoxicillin taget 1 time præoperativt derefter 500 mg identisk placebo tre gange dagligt i 7 dage;
• 2 g amoxicillin taget 1 time præoperativt derefter 500 mg amoxicillin taget tre gange dagligt i 7 dage.

Emnets tildeling vil ske i blokke af 4 emner ved hjælp af en computergenereret sekvens og forseglet i fortløbende nummererede uigennemsigtige kuverter. Forsøgspersonerne vil fra en forskningsassistent modtage kuverterne, der indeholder en af ​​antibiotikakurene med specifikke instruktioner om, hvordan de skal tage medicinen. Deltagerne skal tage antibiotika under opsyn af forskningsassistenten. Yderligere foranstaltninger for asepsis vil omfatte brugen af ​​sterile gardiner omkring patientens hoved og over patientens rygliggende krop. Skrue-type, rodformede, todelte tandimplantater med ru overflade vil blive placeret ved hjælp af en standard kirurgisk protokol efter producentens anbefalinger. Mucoperiosteal flapper vil blive brugt til at få adgang til underliggende alveolær knogle til alle implantatoperationer. Det helende abutment vil blive indsat i stedet for dækskruen, og blødt væv vil blive syet med afbrudte suturer (4-0 silke, Perma Sharp®, Hu-Friedy Mfg Co., Chicago, U.S.A.). Et standardiseret røntgenbillede vil blive taget vinkelret på crestal-knoglen for at vurdere baseline-crestal-knogleniveauet på de mesiale og distale aspekter af implantatet ved hjælp af et bidregistreringsmateriale (Blu-Mousse®, Parkell Inc., Edgewood, U.S.A.) tilpasset en paralleling enhed (XCP-filmholdesystem, Dentsply Rinn, Elgin, U.S.A.) for hver deltager. Den tilpassede bidregistrering vil blive opbevaret for hver patient i et køligt rum i et aflåst skab med deltagerundersøgelsens identifikationsnummer i de efterfølgende 4 måneder og 1-årige røntgenundersøgelser. Varigheden af ​​operationen og længden af ​​snittet vil blive registreret af kirurgen. Deltagerne vil blive bedt om at afstå fra at udføre mekanisk plakkontrol i det kirurgiske område og blive bedt om at forblive på en blød diæt i den første postoperative uge. For at minimere indflydelsen af ​​uafhængige variabler vil de blive ordineret 600 mg ibuprofen til at tage hver 4. time i de første 48 timer med et maksimum på 4 tabs om dagen. De vil også blive ordineret et nødanalgetikum (500 mg acetaminophen) til at tage, hvis det er nødvendigt, og en 0,12 % klorhexidin gluconat skylning til brug to gange dagligt, indtil suturerne fjernes 1 uge senere. Efter at have modtaget de standardiserede mundtlige og skriftlige postoperative instruktioner, vil deltagerne få udleveret spørgeskemaer for at vurdere postoperativ smerte og interferens med daglige aktiviteter i den første postoperative uge. Patienten vil blive bedt om at føre en smertestillende dagbog for at holde styr på antallet af analgetika (ibuprofen og acetaminophen) taget i den første postoperative uge. Patienten vil blive bedt om at registrere sin oplevelse med forstyrrelsen af ​​deres daglige aktiviteter ved hjælp af et 10-cm VAS-spørgeskema, hvor slutpunkterne er "ingen" og "ekstremt meget" (20) og skal tilskrive en numerisk værdi til sin patient. /hendes smerteintensitet oplevet ved brug af Numerical Rating Scale (NRS-11), hvor 0 repræsenterer "ingen smerte" og 10 "utålelig". Patientens smerteoplevelse vil også blive vurderet med den daglige indtagsdagbog for smertestillende medicin. Daglige aktiviteter vil omfatte deres evne til at tygge mad, de gerne vil spise, til at åbne munden helt op, snakke, sove, gå i skole eller arbejde, fortsætte et almindeligt socialt liv og deltage i deres yndlings rekreative aktiviteter. Forsøgspersonerne vil blive bedt om at bringe tilbage til forskningsassistenten spørgeskemaerne om smerte og daglig interferens samt kuverten og lægemiddelbeholderne for at sikre, at de overholder recepterne. Ved afslutningen af ​​den første postoperative kontrolaftale vil en af ​​de to kalibrerede undersøgere, der ikke er klar over den foreskrevne antibiotikakur, blive bedt om at udfylde et spørgeskema for at evaluere hævelse, blå mærker, pusekssudat og såropløsning som beskrevet andetsteds 20. Postoperativ hævelse vil blive graderet som følger: 0 = Ingen hævelse, 1 = Let hævelse, 2 = Moderat hævelse, 3 = Svær hævelse. Postoperative blå mærker, suppuration og sårbrud vil blive evalueret ved hjælp af booleske variabler: 0 = Ingen; 1 = Til stede. Undersøgeren vil måle det modificerede plakindeks (PI) (21) på fire steder pr. implantat (mesial, distal, bukkal, lingual). PI er klassificeret som følger: 0 = ingen påvisning af plak, 1 = Plaque kun detekteret ved at køre en sonde (PCP-UNC15; Hu-Friedy Mfg Co., Chicago, U.S.A.) langs den glatte overflade af det helende abutment, 2 = Plak kan ses med det blotte øje, 3 = Overflod af blødt stof. PI vil også blive målt ved 3-ugers og 16-ugers undersøgelser. Han vil derefter indsamle PICF-prøver for at påvise tilstedeværelsen af ​​MMP-8, sRANKL og OPG fra den mesiale overflade af hvert implantat ved denne første postoperative aftale og også ved 3-ugers og 16-ugers undersøgelser. Kort sagt, supragingival plak, hvis det er til stede, vil blive fjernet forsigtigt med en gaze. Prøveudtagningsstedet vil blive isoleret med bomuldsruller og omhyggeligt tørret. En filterstrimmel (PerioPaper, Oraflow Inc., Smithtown, NY, U.S.A.) vil blive placeret 30 s i peri-implantat sulcus. De indsamlede prøver overføres øjeblikkeligt til sterile 1 ml rør indeholdende 100 μl fosfatbufret saltvand, centrifugeres i 10 minutter og opbevares ved -80 °C til yderligere analyse. På laboratoriet vil det enzymforbundne immunosorbent-assay (ELISA) blive brugt til at vurdere PICF-niveauer af MMP-8 (Quantikine-Human Total MMP-8 Immunoassay, R&D Systems Inc., Minneapolis, U.S.A) og sRANKL og OPG (Biomedica) , Gruppe, Wien). Ved den 3-ugers udnævnelse vil postoperativ hævelse, blå mærker, suppuration og sårbrud blive evalueret såvel som den modificerede PI. PICF-prøver vil også blive indsamlet. Ved den 16-ugers evaluering vil implantaterne blive revurderet både klinisk og radiografisk for at bekræfte osseointegration, og de modificerede PI- og PICF-prøver vil blive indsamlet igen. Denne aftale vil falde sammen med indtrykket for restaurering af implantatet. Den samme kalibrerede undersøger, der er uvidende om den taget antibiotikakur, vil verificere, om implantaterne er osseointegrerede, ved at tage et standardiseret periapikalt røntgenbillede for at verificere tilstedeværelsen eller fraværet af infektion og evaluere crestal-knogletab ved hjælp af den standardiserede bidregistrerings- og parallelanordning. Eksaminatoren vil også vurdere implantatmobiliteten ved hjælp af håndtagene på to stumpe dentale instrumenter (22) (osseointegration = immobile, failure = mobile) og tilstedeværelsen eller fraværet af symptomer relateret til infektion (suppuration), betændelse (erytem, ​​blødning ved sondering) eller neuropati (paræstesi, dysæstesi, anæstesi) (23). Fire måneder og et år efter implantatindsættelsen vil der blive taget et standardiseret røntgenbillede for at måle crestal knogletab. Subtraktionsradiografisk analyse vil blive udført ved hjælp af en software (Billede J, National Institutes of Health, Bethesda, U.S.A.) til at måle det gennemsnitlige mesiale og distale knogletab omkring implantaterne af en efterforsker, som ikke er klar over den antibiotikakur, deltagerne har taget.

Etiske problemer

For at sikre, at patienter på implantologiklinikken ikke føler sig forpligtet til at deltage i denne undersøgelse, vil en forskningsassistent give potentielle deltagere skriftlig information om den igangværende undersøgelse på vores klinik ("Feuille d'information et de recrutement"). Patienterne får at vide, at de kan læse denne information, mens de venter på tandlægestolen på, at deres behandlinger er færdige eller hjemme, og fortælle deres tandplejer om deres beslutning, når de er sikre på, at de er villige til at deltage. Udbyderen vil derefter underrette forskningsassistenten om patientens interesse i at deltage i undersøgelsen, hvis det faktisk er tilfældet. På det tidspunkt vil informations- og samtykkeformularen blive præsenteret for den patient, der er interesseret i at deltage i undersøgelsen.

Da hver deltagers tandjournalnummer vil blive skrevet på spørgeskemaerne til identifikationsformål, vil en tredjepart (forskningsassistent) fjerne tandjournalnummeret og erstatte det med en undersøgelseskode forud for dataanalysen. Tredjeparten vil derefter placere spørgeskemaerne i en mappe, der kun indeholder undersøgelsesnummeret på hver deltager. Mapperne, der indeholder forskningsdataene, vil blive opbevaret på det aflåste kontor hos hovedforskeren ved Université de Montréal. Principal investigator vil under hele dataindsamlingsprocessen sikre, at forskergruppen følger de etiske regler, og at kun medlemmer af forskergruppen har adgang til det rum, hvor dataene opbevares. Kun tredjeparten vil være i besiddelse af arket, hvor tandjournalnumre er matchet med undersøgelseskoder.

Beregning af prøvestørrelse

Hvis man antager, at forskellen i crestal knogletab mellem undersøgelsesgrupperne ville være 0,5 mm med en standardafvigelse på 0,5 mm, ville prøvestørrelsen på 17 deltagere i hver gruppe give en styrke på 80 % til at forkaste nulhypotesen om fravær af mellem- gruppeforskelle, hvis det faktisk er falsk, på et alfa-niveau på 5 %. Denne forskel på 0,5 mm anses generelt for at være klinisk signifikant (24).

Resultatmål

De primære udfaldsmål vil være crestal knogletab ved de mesiale og distale aspekter af hvert implantat. De sekundære resultater vil være tilstedeværelsen eller fraværet af peri-implantat radiolucens, patientens smerteoplevelse (intensitet (VAS) og antal taget analgetika), kirurgens opfattelse af heling (intensiteten af ​​hævelse og tilstedeværelse/fravær af blå mærker, pusekssudat og såraffald ), PICF-niveauer af MMP-8, sRANKL og OPG, modificeret PI, tilstedeværelse eller fravær af implantatmobilitet, tilstedeværelse eller fravær af smerte, infektion, neuropatier og puseksudat.

Statistiske analyser

To trænede og kalibrerede undersøgere vil udføre alle kliniske målinger og tage røntgenbillederne. En intra- og interreliabilitetsundersøgelse vil blive udført for at sammenligne med en guldstandard-eksaminator. Én kalibreret eksaminator med stor erfaring vil udføre den radiografiske analyse. Cohens kappa, intraklasse korrelationskoefficient og Bland og Altman grafer vil blive brugt til at evaluere pålidelighed. Normaliteten af ​​datafordelingen vil blive vurderet ved hjælp af Shapiro-Wilk testen. Normalisering vil blive brugt i tilfælde af ikke-normal fordeling. Crestal knogletab, PICF-niveauer og patientens smerteopfattelse (VAS) vil blive analyseret med gentagne målinger ANOVA, med tid som et gentaget mål (7 dage) og grupper som et mellem gruppemål. Grupper vil blive sammenlignet med hensyn til postoperativ hævelse med Kruskall-Wallis envejs ANOVA og Mann-Whitney U test. Grupper vil blive sammenlignet med hensyn til implantatoverlevelse efter 4 måneder, blå mærker, suppuration, såraffald, mobilitet, tilstedeværelse af puseksudat, tilstedeværelse af peri-implantat radiolucens på røntgenbillederne og tilstedeværelse af vedvarende tegn/symptomer med Fishers nøjagtige test. Analyser vil blive udført i overensstemmelse med intentionen om at behandle principperne.

Resultaternes relevans

Så vidt vi ved, vil dette være det første prospektive randomiserede kontrollerede kliniske forsøg til at sammenligne crestal-knogletabet mellem to forskellige antibiotikakure, herunder samtidig patientbaserede resultater, kliniske, immunologiske og radiografiske mål. Resultaterne fra denne undersøgelse kan gøre det muligt for tandlæger og mundkirurger at etablere en optimal antibiotikakur og at minimere patientens eksponering for potentiel stimulering af bakteriel resistens ved at reducere antibiotikaindtaget.