Jämförelse mellan två olika antibiotikakurer för placering av tandimplantat

Introduktion

Efter upptäckten av penicillin som ett antimikrobiellt medel 1928, och senare meticillin, inträffade en viktig förbättring av prognosen för antimikrobiella terapier. En ökad trend i antibiotikaresistens bland samhällsförvärvade patogener har dock observerats under de senaste två decennierna (1, 2). Till exempel utvecklade S. aureus under en kort tidsperiod resistens mot β-laktamföreningarna som finns i penicillinfamiljer, och 2003 var mer än 50 % av S. aureus-isolaten som återfanns på amerikanska sjukhus meticillinresistenta Staphylococcus aureus ( 3). När en resistent bakterie är involverad i någon klinisk infektion, sjunker prognosen för den antimikrobiella behandlingen avsevärt och den drabbade patienten kanske inte alltid överlever en sådan infektion. Som vårdpersonal är det viktigt att minimera exponeringen av våra patienter för antibiotika eftersom uppkomsten av resistens i den orala mikrofloran har börjat bli ett hot i vårt moderna samhälle. Detta kan förklaras av felaktig användning av antibiotika, antingen i form av dosering (behandlingstiden för lång eller för svag) eller indikation (4, 5). För att stödja detta påstående har tre studier visat att låg dos och/eller lång behandlingstid ökar risken för överföring av antibiotikaresistenta stammar (6-8).

Efterfrågan på tandimplantat har ökat i befolkningen på grund av deras höga framgångsfrekvens och betydande förbättringar av livskvaliteten. Å andra sidan är användningen av antibiotika mycket vanligt vid utövandet av oral implantologi. För att förhindra infektioner har det initialt fastställts i protokollet för implantatplacering att pre- och postoperativ antibiotika ska förskrivas till patienten som får tandimplantat 9. Det har använts många antibiotikakurer i försöket att minimera riskerna för infektioner och följaktligen öka överlevnaden för tandimplantat. Initialt rekommenderades att ge antibiotika minst 1 timme före implantatplacering följt av dagliga doser i 10 dagar (9). Senare visade en retrospektiv studie att det inte fanns några fördelar med att ge antibiotika 1 timme före implantatplacering och postoperativt i 10 dagar avseende implantatöverlevnadsfrekvensen (10). En retrospektiv multicenterstudie av 2 973 implantat visade en signifikant högre överlevnad hos patienter som fått preoperativ antibiotika (11). Försökspersonerna följdes upp till 36 månader efter implantatplacering. I den studien fick 96 % av fallen postoperativ antibiotika och det beslutet att förskriva antibiotikatäckning och den kur som skulle följa överlämnades till kirurgernas bedömning. En annan retrospektiv studie fann att det inte fanns några signifikanta skillnader i misslyckandefrekvens mellan implantat som placerades hos patienter som fick en 1-dagars endosadministrering av antibiotika och de som placerades hos patienter som tog en 1 veckas postoperativ regim med antibiotika (12). Författarna uppgav också att en enstaka dos antibiotika för att förhindra tandimplantatinfektioner var tillräckligt effektiv för att förhindra riskerna för uppkomsten av antimikrobiella resistenta bakteriestammar. Två färska metaanalyser av 4 randomiserade kliniska prövningar som jämförde implantat placerade i patienter som fick antibiotika före och/eller postoperativt visade ett statistiskt signifikant högre antal patienter som upplevde implantatfel i gruppen som inte fick några antibiotika (13, 14). För att illustrera kontroversen kring antibiotikaprofylaxer för tandimplantatpatienter fann en undersökning av privata tandläkare i Storbritannien att det fanns en stor variation av antibiotikakurer: profylaktisk, postoperativ och kombination av både pre- och postoperativa antibiotika (15). Följaktligen, för att förhindra överanvändning av antibiotika och potentiell uppkomst av läkemedelsresistenta bakterier, skulle det vara tillrådligt att hitta ett optimalt protokoll inklusive en antibiotikabehandling med en minimal varaktighet medan implantatöverlevnaden förblir oförändrad.

Mycket få kliniska prövningar har tittat på patientbaserade utfall. Faktum är att patienternas erfarenhet av smärta och obehag inte har beaktats i de flesta kliniska prövningar av tandimplantat och lite är känt om dess prevalens och intensitet efter operation, särskilt med avseende på olika antibiotikakurer. Dessutom visades det att individer som tog postoperativ antibiotika uppvisade mindre crestal benförlust 6 månader efter implantatplacering jämfört med de som inte tog några antibiotika postoperativt (16). Det finns dock ingen information tillgänglig om effekten av antibiotika på crestal benförlust med den nyare designen av implantat som uppvisar konceptet med plattformsbyte. Crestal benförlust runt tandimplantat associerades nyligen med högre koncentration av peri-implantat crevicular fluid (PICF) av biomarkörer (pg/μL) involverade i benmetabolismen såsom metalloproteinaser (MMP) och osteoprotegerin (OPG)(17, 18). Den membranbundna och lösliga RANKL (sRANKL) hittades i signifikant högre PICF-nivåer på peri-implantitställen jämfört med friska platser (19). Såvitt vi vet har ingen prospektiv studie inom oral implantologi som jämför två antibiotikakurer tittat på ämnesbaserade utfall, kliniska, radiografiska och immunologiska utfall samtidigt.

Därför är syftet med denna prospektiva tvåarmade randomiserade kliniska prövning att jämföra crestal benförlust, PICF-koncentrationen av tre utvalda biomarkörer för benförlust, smärtupplevelse och interferens med dagliga aktiviteter, och postoperativ sjuklighet (svullnad, blåmärken, sår) dehiscens och suppuration) mellan två olika antibiotikakurer hos patienter som genomgår tandimplantatkirurgi.

Hypotes och specifika mål

Studiens nollhypotes är att det inte finns någon skillnad i crestal benförlust kring implantat mellan de 2 olika antibiotikakurerna.

Det primära syftet med denna studie är:

1. Att ta reda på om att ge pre- och/eller postoperativ antibiotika efter implantatplacering avsevärt skulle förändra crestalbenförlusten runt implantaten.

   De sekundära målen är:

2. Att bedöma patientens uppfattning om den postoperativa läkningsprocessen för varje antibiotikakur.
3. Att bedöma kirurgens uppfattning om den postoperativa läkningsprocessen för varje antibiotikakur.

Material & Metoder

Studiedesign Försökspersoner i denna randomiserade kontrollerade kliniska prövning kommer att delas in i två grupper: en grupp kommer att få 2 g amoxicillin 1 timme före operationen och 500 mg tre gånger om dagen i 7 dagar; den andra gruppen kommer att få endast 2 g amoxicillin 1 timme före operationen och en identisk placebo tre gånger om dagen i 7 dagar.

Deltagare

Femtio patienter som går på implantologikliniken för grundutbildning vid Faculté de Médecine Dentaire vid Université de Montréal kommer att bjudas in att delta i denna studie (se bilaga II för detaljerad ordningsföljd av möten). Följande inklusionskriterier för denna studie kommer att vara:

• Parodontalt frisk kvarstående tandsättning eller uppvisar mild gingivit med adekvat munhygien.
• Förekomst av en delvis tandlös alveolär ås som är planerad att återställas med högst 2 implantat.
• Att få 1 eller 2 implantat återställda med en krona eller fast bro.
• Närvaro av en icke-infekterad plats.
• Närvaro av tillräckligt med ben och mjukvävnad för att implantatet ska kunna placeras utan ytterligare benförstärkning i ett 1-stegs tillvägagångssätt (med läkande distans).
• Implantat 8 mm långa eller längre.
• Ämnen kan och vill ge skriftligt informerat samtycke och följa studieprocedurer.

Uteslutningskriterierna kommer att vara följande:

• Försökspersoner som tar regelbundna smärtstillande medel eller antidepressiva medel.
• Röker 10 cigaretter/cigarrer eller mer per dag.
• Drogmissbruk.
• Fullständigt tandlösa individer.
• Gravida och ammande kvinnor.
• Allergier mot amoxicillin, cefalosporin och/eller icke-steroida antiinflammatoriska analgetika.
• Att ha aktiva magsår eller att ha en känslighet för magsår.
• All systemisk eller lokal immunbrist.
• Eventuell försämring av blodkoagulationen.
• Förekomst av okontrollerad parodontit eller dålig munhygien.
• Förekomst av akut oral infektion.
• Förekomst av okontrollerad diabetes eller andra systemiska sjukdomar.
• Tidigare strålbehandling i huvud- och halsområdet.
• Intravenösa bisfosfonater.
• Oralt intag av bisfosfonater i mer än 3 år.
• Långtidsintag av kortikosteroider.
• Behov av rutinmässig profylaktisk antibiotika före tandkirurgi.

Före datainsamlingen kommer ett samtyckesformulär som godkänts av den institutionella granskningsnämnden vid Université de Montréal (Comité d'éthique de la recherché en santé) att presenteras för deltagarna under inledande samråd. Alla studieprocedurer kommer att genomföras med förståelse och skriftligt samtycke från varje deltagare och i enlighet med etiska principer inklusive World Medical Associations deklaration i Helsingfors.

Medicinsk och sociodemografisk datainsamling En utredare eller en forskningsassistent, som inte är en av kirurgerna, kommer att närma sig och rekrytera personer som har accepterat en behandlingsplan för tandimplantat för att återställa en delvis tandlös käke på implantatets tandvårdsklinik vid Odontologiska fakulteten (CRIP). Anamnes, rökvanor (rökare, icke-rökare), etnicitet, kön och ålder kommer att inhämtas genom det medicinska frågeformuläret som används vid Odontologiska fakulteten och kommer att ingå i den statistiska analysen.

Kliniska procedurer och datainsamling

Tandimplantat(er) (Osseospeed™ TX eller Osseospeed™ TX Profile, Astra Tech Implant System™, Dentsply Implants, Mölndal, Sverige) kommer att placeras i ett enstegsprocedur, utan samtidig bentransplantation, och kommer att sättas in på implantologikliniken från Université de Montréal - Fakulteten för odontologi (CRIP) av en av tre styrelsecertifierade specialister och erfarna implantatkirurger (RD, RV, PB; minst 10 års erfarenhet). Alla deltagare kommer att instrueras att skölja med klorhexidinglukonat 0,12 % i 1 min. strax före operation och att ta 1 timme före kirurgisk tid 2 g amoxicillin. En tredje part kommer att ge ett kuvert till patienten som innehåller antibiotikan som ska tas postoperativt och patientens studienummer så att kirurgen inte är medveten om antibiotikakuren. Ämnen kommer att fördelas slumpmässigt till en av de två studiegrupperna:

• 2 g amoxicillin tas 1 timme preoperativt sedan 500 mg identisk placebo tre gånger per dag i 7 dagar;
• 2 g amoxicillin tas 1 timme preoperativt och sedan 500 mg amoxicillin tre gånger om dagen i 7 dagar.

Ämnesfördelningen kommer att göras i block om 4 ämnen genom en datorgenererad sekvens och förseglas i fortlöpande numrerade ogenomskinliga kuvert. Försökspersonerna kommer att få kuverten från en forskningsassistent som innehåller antingen en av antibiotikakurerna med specifika instruktioner om hur de ska ta medicinen. Deltagarna kommer att behöva ta antibiotika under överinseende av forskningsassistenten. Ytterligare åtgärder för asepsis kommer att inkludera användningen av sterila draperier runt patientens huvud och över patientens liggande kropp. Skruvtyp, rotformad, tvådelade tandimplantat med grov yta kommer att placeras med ett standard kirurgiskt protokoll, enligt tillverkarens rekommendationer. Mukoperiosteala flikar kommer att användas för att komma åt underliggande alveolärt ben för alla implantatoperationer. Den läkande distansen sätts in istället för täckskruven, och mjuka vävnader kommer att sys med avbrutna suturer (4-0 silk, Perma Sharp®, Hu-Friedy Mfg Co., Chicago, U.S.A.). En standardiserad röntgenbild kommer att tas vinkelrätt mot crestalbenet för att bedöma baslinjen crestal bennivå på de mesiala och distala aspekterna av implantatet med hjälp av ett bettregistreringsmaterial (Blu-Mousse®, Parkell Inc., Edgewood, U.S.A.) anpassat till en parallellitet enhet (XCP-filmhållarsystem, Dentsply Rinn, Elgin, U.S.A.) för varje deltagare. Den skräddarsydda bettregistreringen kommer att förvaras för varje patient i ett svalt rum i ett låst skåp med deltagarstudiens identifikationsnummer under de efterföljande 4 månaderna och 1-åriga röntgenutvärderingarna. Operationens varaktighet och snittets längd kommer att registreras av kirurgen. Deltagarna kommer att uppmanas att avstå från att utföra mekanisk plackkontroll i operationsområdet och uppmanas att fortsätta på en mjuk diet under den första postoperativa veckan. För att minimera påverkan av oberoende variabler kommer de att ordineras 600 mg ibuprofen att ta var 4:e timme under de första 48 timmarna med maximalt 4 tabletter per dag. De kommer också att ordineras ett akut smärtstillande medel (500 mg paracetamol) att ta vid behov och en 0,12 % klorhexidinglukonatsköljning att använda två gånger dagligen tills suturerna tas bort 1 vecka senare. Efter att ha mottagit de standardiserade muntliga och skriftliga postoperativa instruktionerna kommer deltagarna att få frågeformulär för att bedöma postoperativ smärta och interferens med dagliga aktiviteter under den första postoperativa veckan. Patienten kommer att bli ombedd att föra en smärtmedicineringsdagbok för att hålla reda på antalet smärtstillande medel (ibuprofen och paracetamol) som tagits under den första postoperativa veckan. Patienten kommer att bli ombedd att registrera sin upplevelse av störningen av sina dagliga aktiviteter med hjälp av ett 10-cm VAS-enkät där slutpunkterna är "ingen" och "extremt mycket" (20) och kommer att behöva tillskriva ett numeriskt värde till sin patient. /hennes smärtintensitet upplevd med hjälp av den numeriska betygsskalan (NRS-11), där 0 representerar "ingen smärta" och 10 "oacceptabla". Patientens smärtupplevelse kommer också att bedömas med den dagliga dagboken för intag av smärtstillande läkemedel. Dagliga aktiviteter kommer att omfatta deras förmåga att tugga mat de vill äta, att öppna munnen vid, prata, sova, gå i skolan eller arbeta, fortsätta ett vanligt socialt liv och delta i sina favoritaktiviteter. Försökspersonerna kommer att bli ombedda att ta tillbaka till forskningsassistenten frågeformulären om smärta och dagliga störningar samt kuvert och läkemedelsförpackningar för att säkerställa att de följer recepten. I slutet av det första postoperativa kontrollbesöket kommer en av de två kalibrerade undersökarna som inte är medvetna om den föreskrivna antibiotikakuren att bli ombedd att fylla i ett frågeformulär för att utvärdera svullnad, blåmärken, pusexsudat och såravfall som beskrivs på annat ställe 20. Postoperativ svullnad kommer att graderas enligt följande: 0 = Ingen svullnad, 1 = Lätt svullnad, 2 = Måttlig svullnad, 3 = Allvarlig svullnad. Postoperativa blåmärken, suppuration och såravfall kommer att utvärderas med hjälp av booleska variabler: 0 = Ingen; 1 = närvarande. Undersökaren kommer att mäta det modifierade plackindexet (PI) (21) vid fyra ställen per implantat (mesialt, distalt, buckalt, lingualt). PI graderas enligt följande: 0 = ingen detektering av plack, 1 = plack detekteras endast genom att köra en sond (PCP-UNC15; Hu-Friedy Mfg Co., Chicago, U.S.A.) längs den släta ytan av läkningsdistansen, 2 = Plack kan ses med blotta ögat, 3 = Överflöd av mjuk materia. PI kommer också att mätas vid 3-veckors- och 16-veckorsundersökningarna. Han kommer sedan att samla in PICF-prover för att detektera närvaron av MMP-8, sRANKL och OPG från den mesiala ytan av varje implantat vid denna första postoperativa tid och även vid 3-veckors- och 16-veckorsundersökningarna. Kortfattat, supragingivalt plack, om det finns, kommer att avlägsnas försiktigt med en gasväv. Provtagningsplatsen kommer att isoleras med bomullsrullar och torkas försiktigt. En filterremsa (PerioPaper, Oraflow Inc., Smithtown, NY, U.S.A.) kommer att placeras 30 s i peri-implantatets sulcus. De insamlade proverna kommer omedelbart att överföras till sterila 1 ml-rör innehållande 100 μl fosfatbuffrad koksaltlösning, centrifugeras i 10 minuter och förvaras vid -80 °C för vidare analys. På laboratoriet kommer den enzymkopplade immunosorbentanalysen (ELISA) att användas för att bedöma PICF-nivåer av MMP-8 (Quantikine-Human Total MMP-8 Immunoassay, R&D Systems Inc., Minneapolis, USA) och sRANKL och OPG (Biomedica) , Gruppe, Wien). Vid 3-veckors tid kommer postoperativ svullnad, blåmärken, suppuration och såravfall att utvärderas såväl som den modifierade PI. PICF-prover kommer också att samlas in. Vid den 16 veckor långa utvärderingen kommer implantaten att omvärderas både kliniskt och radiografiskt för att bekräfta osseointegration och de modifierade PI- och PICF-proverna kommer att samlas in igen. Detta möte kommer att sammanfalla med intrycket för återställande av implantatet. Samma kalibrerade undersökare som inte är medveten om vilken antibiotikakur som tagits kommer att verifiera om implantaten är osseointegrerade genom att ta en standardiserad periapikal röntgenbild för att verifiera närvaron eller frånvaron av infektion och utvärdera crestal benförlust med hjälp av den standardiserade bitregistrerings- och parallelliseringsanordningen. Granskaren kommer också att bedöma implantatets rörlighet med hjälp av handtagen på två trubbiga dentala instrument (22) (osseointegration = orörlig, misslyckande = rörlig) och närvaron eller frånvaron av symptom relaterat till infektion (suppuration), inflammation (erytem, ​​blödning vid sondering) eller neuropati (parestesi, dysestesi, anestesi) (23). Fyra månader och ett år efter implantatplaceringen kommer en standardiserad röntgenbild att tas för att mäta crestal benförlust. Subtraktionsröntgenanalys kommer att göras med hjälp av en programvara (Bild J, National Institutes of Health, Bethesda, U.S.A.) för att mäta genomsnittlig mesial och distal benförlust runt implantaten av en utredare som inte är medveten om den antibiotikakur som deltagarna tog.

Etiska problem

För att säkerställa att patienter på implantologikliniken inte känner sig skyldiga att delta i denna studie kommer en forskningsassistent att ge potentiella deltagare skriftlig information om den pågående studien på vår klinik ("Feuille d'information et de recrutement"). Patienterna kommer att få veta att de kan läsa den informationen medan de väntar på tandläkarstolen på att deras behandlingar ska avslutas eller hemma och meddela sin tandvårdsgivare sitt beslut när de är säkra på att de är villiga att delta. Leverantören kommer sedan att meddela forskningsassistenten om patientens intresse av att delta i studien om så verkligen är fallet. Då kommer informations- och samtyckesformuläret att presenteras för den patient som är intresserad av att delta i studien.

Eftersom tandjournalnumret för varje deltagare kommer att skrivas på frågeformulären i identifieringssyfte, kommer en tredje part (forskarassistent) att ta bort tandjournalnumret och ersätta det med en studiekod innan dataanalys. Den tredje parten kommer sedan att placera frågeformulären i en mapp som endast innehåller studienumret för varje deltagare. Mapparna som innehåller forskningsdata kommer att förvaras på det låsta kontoret för huvudutredaren vid Université de Montréal. Huvudutredaren kommer under hela datainsamlingsprocessen att säkerställa att forskargruppen följer de etiska reglerna och att endast medlemmar av forskargruppen kommer att ha tillgång till rummet där data förvaras. Endast den tredje parten kommer att ha bladet där tandjournalnummer matchas med studiekoder.

Provstorleksberäkning

Om man antar att skillnaden i crestal benförlust mellan studiegrupperna skulle vara 0,5 mm med en standardavvikelse på 0,5 mm, skulle provstorleken på 17 deltagare i varje grupp ge en styrka på 80 % för att förkasta nollhypotesen om frånvaro av mellan- gruppskillnader om det verkligen är falskt, på en alfanivå på 5 %. Denna skillnad på 0,5 mm anses generellt vara kliniskt signifikant (24).

Utfallsmått

De primära utfallsmåtten kommer att vara crestal benförlust vid de mesiala och distala aspekterna av varje implantat. De sekundära resultaten kommer att vara närvaron eller frånvaron av peri-implantat radiolucens, patientens smärtupplevelse (intensitet (VAS) och antal analgetika som tagits), kirurgens uppfattning om läkning (intensitet av svullnad och närvaro/frånvaro av blåmärken, pusexsudat och såravfall). ), PICF-nivåer av MMP-8, sRANKL och OPG, modifierad PI, närvaro eller frånvaro av implantatrörlighet, närvaro eller frånvaro av smärta, infektion, neuropatier och pusexsudat.

Statistiska analyser

Två utbildade och kalibrerade granskare kommer att utföra alla kliniska mätningar och ta röntgenbilderna. En intra- och interreliabilitetsstudie kommer att göras för att jämföra med en examinator av guldstandard. En kalibrerad examinator med lång erfarenhet kommer att utföra den radiografiska analysen. Cohens kappa, intraklasskorrelationskoefficient och Bland och Altman-grafer kommer att användas för att utvärdera tillförlitlighet. Normaliteten i datadistributionen kommer att bedömas med Shapiro-Wilk-testet. Normalisering kommer att användas vid icke-normal fördelning. Crestal benförlust, PICF-nivåer och patientens smärtuppfattning (VAS) kommer att analyseras med upprepade åtgärder ANOVA, med tid som ett upprepat mått (7 dagar) och grupper som ett mellan gruppmått. Grupper kommer att jämföras angående postoperativ svullnad med Kruskall-Wallis envägs ANOVA och Mann-Whitney U-test. Grupper kommer att jämföras med avseende på implantatöverlevnad efter 4 månader, blåmärken, suppuration, såravfall, rörlighet, närvaro av pusexsudat, närvaro av peri-implantat radiolucens på röntgenbilderna och närvaro av ihållande tecken/symtom med Fishers exakta test. Analyser kommer att genomföras i enlighet med avsikten att behandla principer.

Resultatens relevans

Såvitt vi vet kommer detta att vara den första prospektiva randomiserade kontrollerade kliniska studien för att jämföra crestalbenförlusten mellan två olika antibiotikakurer inklusive patientbaserade resultat, kliniska, immunologiska och radiografiska mätningar samtidigt. Resultaten från denna studie kan göra det möjligt för tandläkare och käkkirurger att fastställa en optimal antibiotikakur och att minimera patientens exponering för potentiell stimulering av bakteriell resistens genom att minska antibiotikaintaget.