BOS에서 Pirfenidone의 유럽 임상시험, 유럽 다기관 연구 (EPOS)

연구 제목: 폐 이식 수용자의 세기관지염-폐쇄성-증후군 1-3등급에서 Pirfenidone의 유럽 다중 센터, 무작위, 이중 맹검 위약 대조 시험

연구 설계: 무작위 이중 맹검, 위약 대조 연구. 적격 환자는 6개월 동안 Pirfenidone 2403 mg/d 또는 일치하는 위약 치료를 받도록 1:1 비율로 무작위 배정됩니다.

연구 목적 주요 목적:

세기관지염 폐쇄성 증후군이 있는 폐 이식 수용자에서 6개월 동안 FEV1의 변화(리터).

보조 목표:

• FEV1의 범주별 백분율 변화
• 강제폐활량(FVC)의 변화
• 총 폐활량(TLC)의 변화
• FEV1/FVC 비율의 변화
• 치료 실패 환자 수
• BOS 등급 변경
• DLCO(예상 확산 용량)의 변화
• 6MWT에서 평가한 기능 수준의 변화
• 어떤 이유로든 병원 입원
• 사망 또는 재이식 비율
• EQ5D로 평가한 QoL의 변화

방법론 연구는 유럽 전역의 선별된 폐 이식 전문가 센터에서 수행될 것입니다.

시험 기간 등록 기간: 계획된 15개월 치료 기간: 6개월

환자 수 사이트 수 국가 수 ~80명의 환자(군당 ~40명) 최소 10개의 센터 7(덴마크, 스웨덴, 노르웨이, 영국, 벨기에, 네덜란드 및 독일)

연구 치료: 환자는 1:1로 무작위 배정되어 위약 또는 피르페니돈을 투여받게 됩니다.

피르페니돈 투여량은 부작용의 경우 조사관 브로셔에 따라 조정됩니다.

선택 기준: 포함 기준:

환자는 이식 전 질병, 유도 치료 유형 및 면역억제 치료에 관계없이 포함될 수 있습니다. 다음 환자들이 연구에 포함될 것입니다:

• 18세 이상의 환자
• 연구 시작 전 최소 4주 동안 아지스로마이신 요법, 최소 250mg/일의 아지스로마이신 용량을 주당 최소 3회 이상 사용하여 이것이 세기관지염 폐쇄성 증후군에 대한 표준 요법으로 간주됩니다.
• 이중 폐 이식이 필요합니다.
• 환자는 이식 후 최소 6개월이어야 하며 FEV1의 이식 후 기준선 값(ISHLT 기준에 따라 최소 3주 간격으로 측정된 2개의 가장 높은 값의 평균)을 문서화해야 합니다.
• 환자는 BOS 등급 1에서 BOS 등급 3이어야 합니다.
• 환자는 다음 기준 모두에 의해 입증된 진행성 질병을 문서화해야 합니다.
• 환자는 지난 6개월 동안 각각 최소 3주 간격으로 최소 3회의 FEV1 측정을 받아야 합니다.
• 마지막 세 번의 측정에서 FEV1이 최소 200ml 총 감소
• 마지막 두 측정에서 최소 50ml 감소

제외 기준:

• 폐 재이식, 복합 이식(심장 및 폐 이식 포함) 또는 단일 폐 이식 환자.
• 환자의 예후 및 기능적 수준을 결정할 수 있는 BOS를 합병증으로 하는 심각한 동반이환이 있는 환자(예: 침습성 아스페르길루스증, 활동성 악성 질환)
• 다른 비 BOS 원인과 관련된 FEV1 감소(예: 기흉, 기관지 협착증, 삼출액 등)
• 진입 시 흉부 CT에서 간질성 섬유증, 경화, 제한적 동종이식 증후군(RAS) 및 급성 폐 감염을 폐 기능 저하의 원인으로 시사하는 외양과 같이 BOS와 양립할 수 없는 새로운 중요한 소견을 보이는 환자.
• A1 등급 이상의 문서화된 급성 혈관주위 거부 또는 항체 매개 거부와 양립할 수 있는 소견
• 임신 또는 수유(가임 여성은 치료 전 혈청 임신 검사 결과 음성 판정을 받아야 하며, 동의일로부터 종료일까지 금주 또는 최소 2가지 이상의 산아제한 방법을 사용하여 매우 효과적인 피임법을 유지하는 데 동의해야 합니다. 공부하다).
• 신부전(CKD-Epi 공식으로 계산한 크레아티닌 청소율 < 30 ml/min.
• 지정된 한도를 초과하는 다음 간 검사 기준 중 하나:
• 주로 비결합 고빌리루빈혈증(예: 길버트 증후군)이 있는 환자를 제외하고 정상 범위의 상한(ULN)을 초과하는 총 빌리루빈
• 아스파테이트 또는 알라닌 아미노전이효소(AST 또는 ALT) >3 × ULN
• 피르페니돈에 대한 알려진 알레르기 또는 과민증
• 다음 요법의 지속적인 사용 또는 예상되는 사용:
• CYP1A2의 강력한 억제제(예: 플루복사민 또는 에녹사신)
• CYP1A2의 중등도 억제제(예: 멕실레틴, 티아벤다졸 또는 페닐프로판올아민[참고: 시프로플록사신은 ≤500mg BID 용량에서만 허용됨])
• 이식 후 Pirfenidone을 사용한 이전 치료
• 이식 후 흡연을 재개한 환자

데이터 수집 스크리닝 시:

• 흉부 HR-CT(비-BOS 병리를 제외하기 위해)
• 흉부 엑스레이
• 폐활량 측정 및 ERS 기준에 따른 FEV1/FVC 측정은 전형적인 폐색을 입증하는 데 필요합니다.
• QTc를 제외하는 ECG > 500ms
• 표준 국제 기준에 따라 기관지 폐포 세척(BAL)을 이용한 기관지경 검사. 50ml의 최소 2개의 분취량이 필요합니다. BAL은 동시 감염을 배제합니다. 박테리아 및 진균에 대해 배양된 BAL 플러스 사이토핀 제제 또는 감별 카운트에 대한 면역학적 BAL.
• 경기관지 생검
• 간 기능 검사를 포함한 혈액 샘플(혈액학 및 화학)
• 면역 억제 치료를 위한 약물 모니터링

기준선:

• 키
• 무게
• 약물을 포함한 기본 인구 통계 데이터.
• 신체 검사 및 활력 징후
• FEV1/FVC의 폐활량계 및 측정
• 간 기능 검사를 포함한 혈액 샘플(혈액학 및 화학)
• 면역 억제 치료를 위한 약물 모니터링
• 병용 약물 기록
• TLC 및 RV를 평가하기 위한 신체 혈량 측정
• 디엘코
• 6MWT
• 삶의 질 설문지

월간 방문(1, 2, 3, 4개월):

• 무게
• ATS/ERS 기준에 따른 폐활량계 및 FEV1/FVC 측정.
• 안전성 모니터링(간 검사를 포함한 ADR 및 혈액 실험실 검사 기록)
• 면역 억제 치료를 위한 약물 모니터링
• 병용 약물 기록
• 임상현황

종점: 6개월 방문(또는 조기 종료 방문):

• 무게
• ATS/ERS 기준에 따른 폐활량계 및 FEV1/FVC 측정.
• 안전성 모니터링(간 검사를 포함한 ADR 및 혈액 실험실 검사 기록)
• 면역 억제 치료를 위한 약물 모니터링
• 병용 약물 기록
• 임상현황
• TLC 및 RV를 평가하기 위한 신체 혈량 측정
• 디엘코
• 6MWT
• 삶의 질 설문지

기본 끝점

- 6개월 후 FEV1(ml) 변화

보조 끝점

• FEV1(ml)의 범주별 백분율 변화

  o 베이스라인에서 FEV1(ml)에 비해 FEV1의 범주별 백분율 변화 ≥ 10%(증가 또는 감소)

• 리터 단위의 FVC 변화
• 리터 단위의 TLC 변화
• FEV1/FVC 비율 변경
• 치료 실패 환자 수
• BOS 등급 변경
• 백분율 예측 DLco의 변화.
• 6MWT에서 평가한 기능 수준의 변화
• 어떤 이유로든 병원 입원
• 사망 또는 재이식 비율
• EQ5D 스케일 변경

연구 중 치료 실패는 다음 중 하나 이상으로 정의됩니다.

• 재실행 이식
• 호흡기 원인으로 사망
• BOS 악화에 대한 구조 요법 시작(BOS 악화는 연속 3개월 동안 최소 600mL의 감소로 정의됨) o 광영동, Montelukast 또는 연구자가 구조 요법으로 간주하는 기타 치료

통계적 방법 대치:

ITT 1차 종료점 분석에서 치료 실패 및 사망으로 인한 누락된 데이터는 기준선 FEV1의 50%로 귀속됩니다. 후속 조치에 실패했거나 BOS와 관련되지 않은 이유로 연구에서 제외된 환자의 경우 마지막으로 측정된 FEV1(ml)이 6개월 값으로 귀속됩니다.

샘플 크기 계산:

가정:

1. SD: 모집단의 FEV1 감소의 SD를 결정하기 위해 운영 위원회의 5명의 구성원이 포함 기준을 충족하는 환자로부터 데이터를 수집했습니다. 이 샘플에서 FEV1의 평균 감소(6개월 기간)는 561ml이고 감소의 표준 편차는 300ml입니다.
2. 치료 효과: 질병의 기전과 BOS(출판 중)의 예비 데이터 및 개인적인 경험을 바탕으로 50%의 의미 있는 치료 효과를 기대해야 합니다.

전문가 센터의 데이터를 기반으로 그룹에서 FEV1의 하나의 표준 편차(SD)는 300mL로 가정합니다.

BOS 발병 시 FEV1의 월별 감소는 약 75ml로 추정되며, 위약군에서는 6개월 후 FEV1의 450ml 감소가 예상됩니다.

피르페니돈으로 50% 감소 감소의 치료 효과가 예상되며, 이는 6개월에 평균 225ml 감소로 이어질 것으로 예상됩니다.

12%(파워 88%)의 베타 오차로 이 연구는 유의 수준이 있는 양측 t-테스트를 ​​사용하여 각 그룹에서 36명의 환자 샘플 크기로 두 치료 그룹 간에 225ml의 차이를 감지할 수 있습니다. 0.05의. 약 80명의 환자가 시험에 모집되어 10%의 탈락률을 허용할 것입니다.

병용 치료 - Azithromycin이 내약성이 없다면 중단이 허용됩니다. 표준 치료는 Azithromycin의 지속입니다.

• 새로운 기관지 확장제 요법의 시작은 허용되지 않습니다.
• Photopheresis 및 Montelukast는 Pirfenidone 연구 위원회 운영 위원회에서 허용되지 않습니다: M. Perch, P. Corris, G. Verleden, J. Gotlieb 및 E Verschuuren 환자 검토 위원회 포함 기준, 제외 기준 및 등록된 모든 환자에 대한 BOS 병기가 검토됩니다. 위원회에 의해.

임상 사건 위원회 연구 약물과의 관계를 판단하기 위해 연구 중에 발생하는 심각한 부작용을 검토할 의사 그룹.

연구 기간 동안 안전성 및 효능 데이터를 검토하기 위한 DSMB 독립 그룹.