Europejskie badanie pirfenidonu w BOS, europejskie badanie wieloośrodkowe (EPOS)

Tytuł badania: Europejskie, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie pirfenidonu w zespole zarostowego zapalenia oskrzelików stopnia 1-3 u biorców przeszczepu płuc

Projekt badania: Randomizowane, podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo. Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę lub odpowiednie placebo przez 6 miesięcy.

Cele studiów Cel główny:

Zmiana FEV1 w litrach w ciągu 6 miesięcy u biorców przeszczepu płuc z zespołem zarostowego zapalenia oskrzelików.

Cele drugorzędne:

• Kategoryczna zmiana procentowa FEV1
• Zmiana natężonej pojemności życiowej (FVC)
• Zmiana całkowitej pojemności płuc (TLC)
• Zmiana stosunku FEV1/FVC
• Liczba pacjentów z niepowodzeniem leczenia
• Zmiana stopnia BOS
• Zmiana procentowej przewidywanej zdolności dyfuzyjnej (DLCO)
• Zmiana poziomu funkcjonalnego oceniana przez 6MWT
• Przyjęcie do szpitala z dowolnego powodu
• Wskaźniki zgonów lub ponownych przeszczepów
• Zmiana jakości życia oceniana za pomocą EQ5D

Metodologia Badanie zostanie przeprowadzone w wybranych ośrodkach eksperckich ds. przeszczepów płuc w całej Europie.

Czas trwania badania Czas trwania rejestracji: planowany 15 miesięcy Czas trwania leczenia: 6 miesięcy

Liczba pacjentów Liczba ośrodków Liczba krajów ~80 pacjentów (~40 na grupę) Minimum 10 ośrodków 7 (Dania, Szwecja, Norwegia, Wielka Brytania, Belgia, Holandia i Niemcy)

Badany lek: Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup otrzymujących placebo lub pirfenidon.

Dawka pirfenidonu zostanie dostosowana zgodnie z broszurą badacza w przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych

Kryteria wyboru: Kryteria włączenia:

Pacjenci mogą być włączeni niezależnie od choroby przed przeszczepem, rodzaju leczenia indukcyjnego i leczenia immunosupresyjnego. Do badania zostaną włączeni następujący pacjenci:

• Pacjenci >18 lat
• Leczenie azytromycyną przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania, z dawką azytromycyny wynoszącą co najmniej 250 mg na dobę co najmniej 3 razy w tygodniu, ponieważ jest to uważane za standardową terapię zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików.
• Konieczny jest podwójny przeszczep płuc.
• Pacjenci muszą być co najmniej 6 miesięcy po przeszczepie i muszą mieć udokumentowaną wyjściową wartość FEV1 po przeszczepie (średnia z 2 najwyższych wartości mierzonych w odstępie co najmniej 3 tygodni zgodnie z kryteriami ISHLT).
• Pacjenci muszą mieć stopień BOS 1 do stopnia BOS 3.
• Pacjenci muszą mieć udokumentowaną postępującą chorobę, o czym świadczą wszystkie poniższe kryteria:
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 3 pomiary FEV1 w ciągu ostatnich 6 miesięcy, każdy w odstępie co najmniej 3 tygodni
• całkowity spadek FEV1 o co najmniej 200 ml w tych ostatnich trzech pomiarach
• spadek o co najmniej 50 ml w ostatnich dwóch pomiarach

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci po ponownym przeszczepie płuc, przeszczepie złożonym (w tym przeszczepie serca i płuc) lub biorcy jednego płuca.
• Pacjenci z jakąkolwiek ciężką chorobą współistniejącą wikłającą BOS, która może mieć wpływ na rokowanie i poziom czynnościowy pacjenta (np. inwazyjna aspergiloza, czynna choroba nowotworowa) w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
• Spadek FEV1 związany z innymi przyczynami niezwiązanymi z BOS (np. odma opłucnowa, zwężenie oskrzeli, wysięk itp.)
• Pacjenci, u których wykonano tomografię komputerową klatki piersiowej przy wejściu, wykazują nowe istotne zmiany, które nie są zgodne z BOS, takie jak zwłóknienie śródmiąższowe, konsolidacja, objawy sugerujące zespół restrykcyjnego alloprzeszczepu (RAS) i ostrą infekcję płuc jako przyczynę pogorszenia czynności płuc.
• Udokumentowane ostre odrzucenie okołonaczyniowe wyższe niż stopień A1 lub wyniki zgodne z odrzuceniem, w którym pośredniczą przeciwciała
• Ciąża lub laktacja (kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy i muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji poprzez praktykowanie abstynencji lub stosowanie co najmniej dwóch metod antykoncepcji od dnia wyrażenia zgody do końca badanie).
• Niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min obliczony według wzoru CKD-Epi.
• Którekolwiek z poniższych kryteriów testu wątroby powyżej określonego limitu:
• Bilirubina całkowita powyżej górnej granicy normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z przeważającą hiperbilirubinemią niezwiązaną (np. zespół Gilberta)
• Aminotransferaza asparaginianowa lub alaninowa (AST lub ALT) >3 × GGN
• Znana alergia lub nadwrażliwość na pirfenidon
• Bieżące stosowanie lub przewidywane stosowanie którejkolwiek z następujących terapii:
• Silne inhibitory CYP1A2 (np. fluwoksamina lub enoksacyna)
• Umiarkowane inhibitory CYP1A2 (np. meksyletyna, tiabendazol lub fenylopropanoloamina [Uwaga: cyprofloksacyna będzie dozwolona tylko w dawkach ≤500 mg dwa razy na dobę])
• Wcześniejsze leczenie pirfenidonem po przeszczepie
• Pacjenci, którzy wrócili do palenia po przeszczepie

Zbieranie danych Podczas badania przesiewowego:

• HR-CT klatki piersiowej (w celu wykluczenia patologii innej niż BOS)
• Rentgen klatki piersiowej
• W celu wykazania typowej niedrożności konieczna jest spirometria i pomiar FEV1/FVC według kryteriów ERS
• EKG w celu wykluczenia odstępu QTc > 500 ms
• Bronchoskopia z płukaniem oskrzelowo-pęcherzykowym (BAL) według standardowych kryteriów międzynarodowych. Wymagane są co najmniej dwie porcje po 50 ml. BAL, aby wykluczyć współistniejące infekcje. Hodowle BAL dla bakterii i grzybów plus preparaty cytospinowe lub immunologiczne BAL do zliczeń różnicowych.
• Biopsja przezoskrzelowa
• Próbki krwi (hematologia i chemia), w tym testy czynnościowe wątroby
• Monitorowanie leków w leczeniu immunosupresyjnym

Linia bazowa:

• Wysokość
• Waga
• Podstawowe dane demograficzne, w tym leki.
• Badanie fizykalne i parametry życiowe
• Spirometria i pomiar FEV1/FVC
• Próbki krwi (hematologia i chemia), w tym testy czynnościowe wątroby
• Monitorowanie leków w leczeniu immunosupresyjnym
• Zapisz jednocześnie stosowane leki
• Pomiar pletyzmograficzny ciała w celu oceny TLC i RV
• DLco
• 6MWT
• Kwestionariusz Jakości Życia

Wizyty miesięczne (miesiące 1, 2, 3, 4):

• Waga
• Spirometria i pomiar FEV1/FVC wg kryteriów ATS/ERS.
• Monitorowanie bezpieczeństwa (Rejestruj działania niepożądane i badania laboratoryjne krwi, w tym testy wątrobowe)
• Monitorowanie leków w leczeniu immunosupresyjnym
• Zapisz jednocześnie stosowane leki
• Stan kliniczny

Punkty końcowe: Wizyta 6-miesięczna (lub wizyta przedterminowa):

• Waga
• Spirometria i pomiar FEV1/FVC wg kryteriów ATS/ERS.
• Monitorowanie bezpieczeństwa (Rejestruj działania niepożądane i badania laboratoryjne krwi, w tym testy wątrobowe)
• Monitorowanie leków w leczeniu immunosupresyjnym
• Zapisz jednocześnie stosowane leki
• Stan kliniczny
• Pomiar pletyzmograficzny ciała w celu oceny TLC i RV
• DLco
• 6MWT
• Kwestionariusz Jakości Życia

Podstawowe punkty końcowe

- Zmiana FEV1 (ml) po 6 miesiącach

Drugorzędowe punkty końcowe

• Kategoryczna zmiana procentowa FEV1 (ml)

  o Kategoryczna zmiana procentowa FEV1 ≥ 10% (wzrost lub spadek) w stosunku do FEV1 (ml) na początku badania

• Zmiana FVC w litrach
• Zmiana TLC w litrach
• Zmiana stosunku FEV1/FVC
• Liczba pacjentów z niepowodzeniem leczenia
• Zmiana stopnia BOS
• Procentowa zmiana przewidywanego DLco.
• Zmiana poziomu funkcjonalnego oceniana przez 6MWT
• Przyjęcie do szpitala z dowolnego powodu
• Wskaźniki zgonów lub ponownych przeszczepów
• Zmiana w skali EQ5D

Niepowodzenie leczenia podczas badania definiuje się jako jedno lub więcej z poniższych:

• Powtórz transplantację
• Śmierć z przyczyn oddechowych
• Rozpoczęcie terapii ratunkowej w przypadku pogorszenia BOS (pogorszenie BOS definiowane jako spadek o co najmniej 600 ml w ciągu 3 kolejnych miesięcy) o Fotoforeza, Montelukast lub inne leczenie uznane przez badacza za terapię ratunkową

Imputacja metod statystycznych:

W analizie pierwszorzędowego punktu końcowego ITT brak danych spowodowany niepowodzeniem leczenia i zgonem zostanie przypisany jako 50% początkowej wartości FEV1. W przypadku pacjentów, których nie zgłoszono na obserwację lub którzy wycofali się z badania z przyczyn niezwiązanych z BOS, ostatni zmierzony FEV1 (ml) zostanie przypisany jako wartość z 6 miesięcy.

Obliczenie wielkości próbki:

Założenia:

1. SD: Aby określić SD spadku FEV1 w populacji, 5 członków Komitetu Sterującego zebrało dane od pacjentów spełniających kryteria włączenia. Średni spadek FEV1 (w okresie 6 miesięcy) w tej próbie wyniósł 561 ml, a SD spadku 300 ml.
2. Efekt leczenia: Na podstawie mechanizmu choroby i wstępnych danych w BOS (w publikacji) oraz własnego doświadczenia należy spodziewać się znaczącego efektu leczenia na poziomie 50%.

Na podstawie danych z ośrodków eksperckich przyjmuje się, że jedno odchylenie standardowe (SD) FEV1 w grupach wynosi 300 ml.

Przyjmuje się, że miesięczny spadek FEV1 na początku BOS wynosi około 75 ml, aw grupie placebo spodziewany jest spadek FEV1 o 450 ml w ciągu 6 miesięcy.

W przypadku pirfenidonu oczekuje się efektu leczenia 50% zmniejszeniem spadku, co doprowadzi do oczekiwanego średniego spadku o 225 ml w ciągu 6 miesięcy.

Przy błędzie beta wynoszącym 12% (moc 88%) badanie będzie w stanie wykryć różnicę 225 ml między dwiema leczonymi grupami przy próbie wielkości 36 pacjentów w każdej grupie przy użyciu dwustronnego testu t z poziomem istotności 0,05. Szacuje się, że do badania zostanie zrekrutowanych 80 pacjentów, co pozwoli na 10-procentowy wskaźnik rezygnacji z badania.

Leczenie skojarzone - Przerwanie stosowania azytromycyny będzie dozwolone, jeśli nie będzie tolerowane. Standardowym leczeniem jest kontynuacja azytromycyny.

• Rozpoczęcie nowej terapii lekami rozszerzającymi oskrzela jest niedozwolone
• Fotofereza i Montelukast są niedozwolone w przypadku członków Komitetu ds. Badań Pirfenidonu Komitet Sterujący: M. Perch, P. Corris, G. Verleden, J. Gotlieb i E Verschuuren Komitet ds. Przeglądu Pacjentów Kryteria włączenia, kryteria wykluczenia i stopień zaawansowania BOS dla wszystkich włączonych pacjentów zostaną poddane przeglądowi przez komisję.

Komitet ds. Zdarzeń Klinicznych Grupa lekarzy, którzy dokonają przeglądu poważnych zdarzeń niepożądanych, które wystąpiły podczas badania, aby ocenić ich związek z badanym lekiem.

DSMB Niezależna grupa w celu przeglądu danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności podczas badania.