Europäische Studie mit Pirfenidon bei BOS, eine europäische multizentrische Studie (EPOS)

Titel der Studie: Eine europäische multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Pirfenidon bei Bronchiolitis-Obliterans-Syndrom Grad 1-3 bei Empfängern von Lungentransplantaten

Studiendesign: Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie. Geeignete Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten sechs Monate lang entweder Pirfenidon 2403 mg/d oder die entsprechende Placebobehandlung.

Studienziele Primäres Ziel:

Veränderung des FEV1 in Liter über 6 Monate bei Empfängern von Lungentransplantaten mit Bronchiolitis-obliterans-Syndrom.

Sekundäre Ziele:

• Kategorische prozentuale Veränderung von FEV1
• Änderung der forcierten Vitalkapazität (FVC)
• Veränderung der Gesamtlungenkapazität (TLC)
• Änderung des FEV1/FVC-Verhältnisses
• Anzahl der Patienten mit Therapieversagen
• Änderung der BOS-Klasse
• Änderung der prognostizierten Diffusionskapazität (DLCO) in Prozent
• Änderung der Funktionsebene, wie vom 6MWT bewertet
• Krankenhauseinweisung aus irgendeinem Grund
• Todes- oder Retransplantationsraten
• Veränderung der QoL, wie durch EQ5D bewertet

Methodik Die Studie wird in ausgewählten Expertenzentren für Lungentransplantationen in ganz Europa durchgeführt.

Studiendauer Aufnahmedauer: geplant 15 Monate Behandlungsdauer: 6 Monate

Anzahl Patienten Anzahl Standorte Anzahl Länder ~80 Patienten (~40 pro Arm) Mindestens 10 Zentren 7 (Dänemark, Schweden, Norwegen, Vereinigtes Königreich, Belgien, Niederlande und Deutschland)

Studienbehandlung: Die Patienten werden 1:1 randomisiert und erhalten entweder Placebo oder Pirfenidon.

Im Falle von Nebenwirkungen wird die Pirfenidon-Dosis gemäß der Prüferbroschüre angepasst

Auswahlkriterien: Einschlusskriterien:

Die Patienten können unabhängig von der Prätransplantationserkrankung, der Art der Induktionsbehandlung und der immunsuppressiven Behandlung eingeschlossen werden. Die folgenden Patienten werden in die Studie aufgenommen:

• Patienten > 18 Jahre
• Azithromycin-Therapie für mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn mit einer Azithromycin-Dosis von mindestens 250 mg/Tag mindestens dreimal pro Woche, da dies als Standardtherapie für das Bronchiolitis-obliterans-Syndrom gilt.
• Eine doppelte Lungentransplantation ist erforderlich.
• Die Patienten müssen mindestens 6 Monate nach der Transplantation alt sein und einen dokumentierten FEV1-Basiswert nach der Transplantation aufweisen (Mittelwert der 2 höchsten Werte, gemessen im Abstand von mindestens 3 Wochen gemäß den ISHLT-Kriterien).
• Die Patienten müssen BOS-Grad 1 bis BOS-Grad 3 haben.
• Die Patienten müssen eine dokumentierte progressive Krankheit haben, wie durch alle der folgenden Kriterien belegt:
• Die Patienten müssen mindestens 3 FEV1-Messungen in den letzten 6 Monaten im Abstand von jeweils mindestens 3 Wochen haben
• eine Gesamtabnahme von mindestens 200 ml FEV1 bei diesen letzten drei Messungen
• einen Rückgang von mindestens 50 ml bei den letzten beiden Messungen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit erneuter Lungentransplantation, kombinierter Transplantation (einschließlich Herz- und Lungentransplantation) oder Empfänger einer einzelnen Lunge.
• Patienten mit schweren Komorbiditäten, die BOS komplizieren und die Prognose und das Funktionsniveau des Patienten bestimmen könnten (z. invasive Aspergillose, aktive maligne Erkrankung) innerhalb der letzten 12 Monate.
• FEV1-Abnahme im Zusammenhang mit anderen Nicht-BOS-Ursachen (z. B. Pneumothorax, Bronchialstenose, Erguss usw.)
• Patienten, die bei der Aufnahme ein Thorax-CT erhalten, zeigen neue signifikante Befunde, die nicht mit BOS vereinbar sind, wie interstitielle Fibrose, Konsolidierung, Erscheinungen, die auf ein restriktives Allograft-Syndrom (RAS) hindeuten, und akute Lungeninfektionen als Ursache für den Rückgang der Lungenfunktion.
• Dokumentierte akute perivaskuläre Abstoßung höher als Grad A1 oder Befunde, die mit einer Antikörper-vermittelten Abstoßung kompatibel sind
• Schwangerschaft oder Stillzeit (Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, eine hochwirksame Empfängnisverhütung durch Abstinenz oder die Anwendung von mindestens zwei Verhütungsmethoden vom Datum der Einwilligung bis zum Ende der Schwangerschaft aufrechtzuerhalten lernen).
• Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, berechnet nach der CKD-Epi-Formel.
• Eines der folgenden Lebertestkriterien über dem angegebenen Grenzwert:
• Gesamtbilirubin über der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN), außer bei Patienten mit überwiegend unkonjugierter Hyperbilirubinämie (z. B. Gilbert-Syndrom)
• Aspartat- oder Alanin-Aminotransferase (AST oder ALT) > 3 × ULN
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Pirfenidon
• Laufende Anwendung oder erwartete Anwendung einer der folgenden Therapien:
• Starke Inhibitoren von CYP1A2 (z. Fluvoxamin oder Enoxacin)
• Moderate Inhibitoren von CYP1A2 (z. Mexiletin, Thiabendazol oder Phenylpropanolamin [Anmerkung: Ciprofloxacin ist nur in Dosen von ≤500 mg zweimal täglich erlaubt])
• Vorherige Behandlung mit Pirfenidon nach Transplantation
• Patienten, die nach der Transplantation wieder mit dem Rauchen begonnen haben

Datenerhebung Beim Screening:

• Thorax HR-CT (um Nicht-BOS-Pathologie auszuschließen)
• Brust Röntgen
• Spirometrie und Messung von FEV1/FVC nach ERS-Kriterien sind erforderlich, um eine typische Obstruktion nachzuweisen
• EKG zum Ausschluss von QTc > 500 ms
• Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage (BAL) nach international einheitlichen Kriterien. Es werden mindestens zwei Aliquots von 50 ml benötigt. BAL zum Ausschluss gleichzeitiger Infektionen. BAL kultiviert für Bakterien und Pilze plus Cytospin-Präparate oder immunologische BAL für Differenzialzählungen.
• Transbronchiale Biopsie
• Blutproben (Hämatologie und Chemie) einschließlich Leberfunktionstests
• Arzneimittelüberwachung bei immunsuppressiver Behandlung

Grundlinie:

• Höhe
• Gewicht
• Grundlegende demografische Daten einschließlich Medikamente.
• Körperliche Untersuchung und Vitalfunktionen
• Spirometrie und Messung von FEV1/FVC
• Blutproben (Hämatologie und Chemie) einschließlich Leberfunktionstests
• Arzneimittelüberwachung bei immunsuppressiver Behandlung
• Notieren Sie Begleitmedikationen
• Bodyplethysmographische Messung zur Beurteilung von TLC und RV
• DLco
• 6MGT
• Fragebogen zur Lebensqualität

Monatliche Besuche (1., 2., 3., 4. Monat):

• Gewicht
• Spirometrie und Messung von FEV1/FVC nach ATS/ERS-Kriterien.
• Sicherheitsüberwachung (Aufzeichnen von UAWs und Blutlabortests, einschließlich Lebertests)
• Arzneimittelüberwachung bei immunsuppressiver Behandlung
• Notieren Sie Begleitmedikationen
• Klinischer Status

Endpunkte: 6-Monats-Besuch (oder Besuch bei vorzeitiger Beendigung):

• Gewicht
• Spirometrie und Messung von FEV1/FVC nach ATS/ERS-Kriterien.
• Sicherheitsüberwachung (Aufzeichnen von UAWs und Blutlabortests, einschließlich Lebertests)
• Arzneimittelüberwachung bei immunsuppressiver Behandlung
• Notieren Sie Begleitmedikationen
• Klinischer Status
• Bodyplethysmographische Messung zur Beurteilung von TLC und RV
• DLco
• 6MGT
• Fragebogen zur Lebensqualität

Primäre Endpunkte

- Veränderung des FEV1 (ml) nach 6 Monaten

Sekundäre Endpunkte

• Kategorische prozentuale Veränderung von FEV1 (ml)

  o Kategorische prozentuale Veränderung von FEV1 ≥ 10 % (Anstieg oder Abfall) relativ zu FEV1(ml) zu Studienbeginn

• Änderung des FVC in Liter
• Änderung der TLC in Litern
• Änderung des FEV1/FVC-Verhältnisses
• Anzahl der Patienten mit Therapieversagen
• Änderung der BOS-Klasse
• Veränderung in Prozent prognostiziert DLco.
• Änderung der Funktionsebene, wie vom 6MWT bewertet
• Krankenhauseinweisung aus irgendeinem Grund
• Todes- oder Retransplantationsraten
• Änderung der EQ5D-Skala

Behandlungsversagen während der Studie ist definiert als eine oder mehrere der folgenden Ursachen:

• Transplantation wiederholen
• Tod durch respiratorische Ursachen
• Einleitung einer Notfalltherapie bei Verschlechterung des BOS (Verschlechterung des BOS definiert als Rückgang um mindestens 600 ml in 3 aufeinanderfolgenden Monaten) o Photophorese, Montelukast oder eine andere Behandlung, die vom Prüfarzt als Notfalltherapie angesehen wird

Statistische Methoden Imputation:

In der Analyse des primären ITT-Endpunkts werden fehlende Daten aufgrund von Behandlungsversagen und Tod als 50 % des Ausgangs-FEV1 angerechnet. Bei Patienten, die für die Nachbeobachtung verloren gegangen sind oder die aus Gründen, die nicht mit BOS in Zusammenhang stehen, aus der Studie ausgeschieden sind, wird der zuletzt gemessene FEV1 (ml) als 6-Monats-Wert angenommen.

Berechnung der Stichprobengröße:

Annahmen:

1. SD: Um die SD des FEV1-Abfalls in der Population zu bestimmen, sammelten die 5 Mitglieder des Lenkungsausschusses die Daten von Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten. Die mittlere Abnahme des FEV1 (in einem Zeitraum von 6 Monaten) in dieser Probe betrug 561 ml und die Standardabweichung der Abnahme betrug 300 ml.
2. Behandlungseffekt: Basierend auf dem Krankheitsmechanismus und vorläufigen Daten in BOS (in der Veröffentlichung) und persönlichen Erfahrungen sollte ein sinnvoller Behandlungseffekt von 50 % erwartet werden.

Basierend auf Daten von Expertenzentren wird angenommen, dass eine Standardabweichung (SD) von FEV1 in Gruppen 300 ml beträgt.

Der monatliche Rückgang des FEV1 zu Beginn des BOS wird auf etwa 75 ml geschätzt, in 6 Monaten wird ein Rückgang des FEV1 um 450 ml für die Placebogruppe erwartet.

Mit Pirfenidon wird ein Behandlungseffekt von 50 % Verringerung des Rückgangs erwartet, was zu einem erwarteten mittleren Rückgang von 225 ml in 6 Monaten führen wird.

Bei einem Beta-Fehler von 12 % (Power 88 %) wird die Studie in der Lage sein, einen Unterschied von 225 ml zwischen den beiden Behandlungsgruppen mit einer Stichprobengröße von 36 Patienten in jeder Gruppe unter Verwendung eines zweiseitigen t-Tests mit Signifikanzniveau zu erkennen von 0,05. Schätzungsweise 80 Patienten werden für die Studie rekrutiert, was eine Abbrecherquote von 10 % berücksichtigt.

Begleitbehandlung – Das Absetzen von Azithromycin ist erlaubt, wenn es nicht vertragen wird. Die Standardbehandlung ist die Fortsetzung von Azithromycin.

• Die Einleitung einer neuen Bronchodilatator-Therapie ist nicht erlaubt
• Photopherese und Montelukast sind nicht erlaubt, während sie Mitglied des Pirfenidon-Studienausschusses sind Lenkungsausschuss: M. Perch, P. Corris, G. Verleden, J. Gotlieb und E. Verschuuren Patientenüberprüfungsausschuss Aufnahmekriterien, Ausschlusskriterien und BOS-Staging für alle aufgenommenen Patienten werden überprüft durch einen Ausschuss.

Clinical Events Committee Gruppe von Ärzten, die die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die während der Studie auftreten, überprüfen, um ihre Beziehung zum Studienmedikament zu beurteilen.

Unabhängige DSMB-Gruppe zur Überprüfung der Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten während der Studie.