Evropská studie pirfenidonu v BOS, evropská multicentrická studie (EPOS)

Název studie: Evropská multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie pirfenidonu u syndromu bronchiolitidy-obliterans-stupně 1-3 u příjemců transplantátu plic

Design studie: Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. Vhodní pacienti mají být randomizováni v poměru 1:1, aby dostávali buď Pirfenidon 2403 mg/den nebo odpovídající placebo léčbu po dobu 6 měsíců.

Cíle studia Primární cíl:

Změna FEV1 v litrech za 6 měsíců u příjemců transplantátu plic se syndromem obliterující bronchiolitis.

Sekundární cíle:

• Kategorická procentní změna FEV1
• Změna vynucené vitální kapacity (FVC)
• Změna celkové kapacity plic (TLC)
• Změna poměru FEV1/FVC
• Počet pacientů se selháním léčby
• Změna stupně BOS
• Změna v procentech předpokládané difúzní kapacity (DLCO)
• Změna funkční úrovně podle hodnocení 6MWT
• Vstup do nemocnice z jakéhokoli důvodu
• Míra úmrtí nebo opakovaných transplantací
• Změna kvality života podle EQ5D

Metodologie Studie bude provedena ve vybraných expertních centrech pro transplantace plic po celé Evropě.

Délka zkoušky Délka náboru: plánováno 15 měsíců Délka léčby: 6 měsíců

Počet pacientů Počet pracovišť Počet zemí ~80 pacientů (~40 na rameno) Minimálně 10 center 7 (Dánsko, Švédsko, Norsko, Spojené království, Belgie, Nizozemsko a Německo)

Léčba ve studii: Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1, aby dostávali buď placebo, nebo Pirfenidon.

V případě nežádoucích účinků bude dávka pirfenidonu upravena podle brožury pro zkoušejícího

Kritéria výběru: Kritéria zařazení:

Pacienti mohou být zahrnuti bez ohledu na předtransplantační onemocnění, typ indukční léčby a imunosupresivní léčbu. Do studie budou zahrnuti následující pacienti:

• Pacienti ve věku >18 let
• Léčba azithromycinem po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením studie s dávkou azithromycinu minimálně 250 mg/den alespoň 3krát týdně, protože se to považuje za standardní léčbu syndromu obliterující bronchiolitidy.
• Je nutná dvojitá transplantace plic.
• Pacienti musí být alespoň 6 měsíců po transplantaci a musí mít zdokumentovanou potransplantační výchozí hodnotu FEV1 (průměr 2 nejvyšších hodnot naměřených s odstupem alespoň 3 týdnů podle kritérií ISHLT).
• Pacienti musí mít BOS stupeň 1 až BOS stupeň 3.
• Pacienti musí mít zdokumentované progresivní onemocnění, jak je prokázáno všemi z následujících kritérií:
• Pacienti musí mít alespoň 3 měření FEV1 za posledních 6 měsíců, každé s odstupem alespoň 3 týdnů
• celkový pokles FEV1 alespoň o 200 ml v těchto posledních třech měřeních
• pokles alespoň o 50 ml v posledních dvou měřeních

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s opakovanou transplantací plic, kombinovanou transplantací (včetně transplantace srdce a plic) nebo příjemci jedné plíce.
• Pacienti s jakoukoli závažnou komorbiditou komplikující BOS, která by mohla určovat prognózu a funkční úroveň pacienta (např. invazivní aspergilóza, aktivní maligní onemocnění) během posledních 12 měsíců.
• Pokles FEV1 související s jinými příčinami než BOS (např. pneumotorax, bronchiální stenóza, výpotek atd.)
• Pacienti, kteří při vstupu na CT hrudníku prokázali nové významné nálezy, které nejsou kompatibilní s BOS, jako je intersticiální fibróza, konsolidace, výskyty naznačující syndrom restriktivního aloštěpu (RAS) a akutní plicní infekci jako příčinu poklesu funkce plic.
• Dokumentovaná akutní perivaskulární rejekce vyšší než stupeň A1 nebo nálezy kompatibilní s rejekcí zprostředkovanou protilátkou
• Těhotenství nebo kojení (ženy ve fertilním věku musí mít před léčbou negativní těhotenský test v séru a musí souhlasit s udržováním vysoce účinné antikoncepce tím, že budou abstinovat nebo budou používat alespoň dvě metody antikoncepce od data souhlasu do konce studie).
• Renální insuficience (clearance kreatininu <30 ml/min vypočtená podle vzorce CKD-Epi.
• Kterékoli z následujících kritérií jaterních testů nad stanovený limit:
• Celkový bilirubin nad horní hranicí normálního rozmezí (ULN), s výjimkou pacientů s převážně nekonjugovanou hyperbilirubinémií (např. Gilbertův syndrom)
• Aspartát nebo alaninaminotransferáza (AST nebo ALT) > 3 × ULN
• Známá alergie nebo přecitlivělost na pirfenidon
• Probíhající užívání nebo očekávané užívání některé z následujících terapií:
• Silné inhibitory CYP1A2 (např. fluvoxamin nebo enoxacin)
• Středně silné inhibitory CYP1A2 (např. mexiletin, thiabendazol nebo fenylpropanolamin [Poznámka: ciprofloxacin bude povolen pouze v dávkách ≤500 mg BID])
• Předchozí léčba pirfenidonem po transplantaci
• Pacienti, kteří po transplantaci znovu začali kouřit

Sběr dat Při screeningu:

• Thorax HR-CT (k vyloučení non-BOS patologie)
• Rentgen hrudníku
• K průkazu typické obstrukce je nutná spirometrie a měření FEV1/FVC podle kritérií ERS
• EKG k vyloučení QTc > 500 ms
• Bronchoskopie s bronchoalveolární laváží (BAL) podle standardních mezinárodních kritérií. Jsou vyžadovány alespoň dva alikvoty po 50 ml. BAL k vyloučení souběžných infekcí. BAL kultivovaný pro bakterie a houby plus cytospinové přípravky nebo imunologický BAL pro diferenciální počty.
• Transbronchiální biopsie
• Odběry krve (hematologie a chemie) včetně jaterních testů
• Monitorování léků pro imunosupresivní léčbu

Základní linie:

• Výška
• Hmotnost
• Základní demografické údaje včetně léků.
• Fyzikální vyšetření a vitální funkce
• Spirometrie a měření FEV1/FVC
• Odběry krve (hematologie a chemie) včetně jaterních testů
• Monitorování léků pro imunosupresivní léčbu
• Zaznamenejte souběžné léky
• Body-pletysmografické měření pro posouzení TLC a RV
• DLco
• 6MWT
• Dotazník kvality života

Měsíční návštěvy (1., 2., 3., 4. měsíc):

• Hmotnost
• Spirometrie a měření FEV1/FVC podle kritérií ATS/ERS.
• Monitorování bezpečnosti (zaznamenávejte nežádoucí účinky a krevní laboratorní testy, včetně jaterních testů)
• Monitorování léků pro imunosupresivní léčbu
• Zaznamenejte souběžné léky
• Klinický stav

Koncové body: 6měsíční návštěva (nebo předčasná ukončení):

• Hmotnost
• Spirometrie a měření FEV1/FVC podle kritérií ATS/ERS.
• Monitorování bezpečnosti (zaznamenávejte nežádoucí účinky a krevní laboratorní testy, včetně jaterních testů)
• Monitorování léků pro imunosupresivní léčbu
• Zaznamenejte souběžné léky
• Klinický stav
• Body-pletysmografické měření pro posouzení TLC a RV
• DLco
• 6MWT
• Dotazník kvality života

Primární koncové body

- Změna FEV1 (ml) po 6 měsících

Sekundární koncové body

• Kategorická procentuální změna FEV1 (ml)

  o Kategorická procentuální změna FEV1 ≥ 10 % (zvýšení nebo snížení) vzhledem k FEV1 (ml) na počátku

• Změna FVC v litrech
• Změna TLC v litrech
• Změna poměru FEV1/FVC
• Počet pacientů se selháním léčby
• Změna stupně BOS
• Změna v procentech předpokládané DLco.
• Změna funkční úrovně podle hodnocení 6MWT
• Vstup do nemocnice z jakéhokoli důvodu
• Míra úmrtí nebo opakovaných transplantací
• Změna stupnice EQ5D

Selhání léčby během studie je definováno jako jedno nebo více z následujících:

• Opakujte transplantaci
• Smrt v důsledku respiračních příčin
• Zahájení záchranné terapie při zhoršení BOS (zhoršení BOS definované jako pokles alespoň o 600 ml za 3 po sobě jdoucí měsíce) o Fotoforéza, montelukast nebo jiná léčba, kterou zkoušející považuje za záchrannou terapii

Imputace statistických metod:

V analýze primárního cíle ITT budou chybějící údaje v důsledku selhání léčby a úmrtí přičteny jako 50 % výchozí hodnoty FEV1. U pacientů, kteří neprošli sledováním nebo kteří odstoupili ze studie z důvodů nesouvisejících s BOS, bude poslední naměřená hodnota FEV1 (ml) imputována jako hodnota za 6 měsíců.

Výpočet velikosti vzorku:

Předpoklady:

1. SD: K určení SD poklesu FEV1 v populaci shromáždilo 5 členů řídícího výboru data od pacientů splňujících kritéria pro zařazení. Průměrný pokles FEV1 (za 6 měsíců) v tomto vzorku byl 561 ml a SD poklesu byla 300 ml .
2. Efekt léčby: Na základě mechanismu onemocnění a předběžných údajů v BOS (v publikaci) a osobních zkušeností je třeba očekávat smysluplný léčebný efekt ve výši 50 %.

Jedna standardní odchylka (SD) FEV1 ve skupinách bude na základě údajů z expertních center považována za 300 ml.

Předpokládá se, že měsíční pokles FEV1 na začátku BOS bude přibližně 75 ml, za 6 měsíců se očekává pokles FEV1 o 450 ml u skupiny s placebem.

U pirfenidonu se očekává léčebný efekt 50% snížení poklesu, což povede k očekávanému průměrnému poklesu o 225 ml za 6 měsíců.

S chybou beta 12 % (síla 88 %) bude studie schopna detekovat rozdíl 225 ml mezi dvěma léčebnými skupinami s velikostí vzorku 36 pacientů v každé skupině pomocí oboustranného t-testu s hladinou významnosti 0,05. Odhaduje se, že do studie bude přijato 80 pacientů, což umožní 10% míru předčasného ukončení.

Souběžná léčba - Vysazení azithromycinu bude povoleno, pokud nebude tolerováno. Standardní léčba je pokračováním azithromycinu.

• Zahájení nové bronchodilatační léčby není povoleno
• Fotoforéza a montelukast nejsou povoleny během členství v řídícím výboru studijních výborů pirfenidonu: M. Perch, P. Corris, G. Verleden, J. Gotlieb a E Verschuuren Výbor pro hodnocení pacientů Kritéria začlenění, kritéria vyloučení a stanovení BOS pro všechny zařazené pacienty budou přezkoumány výborem.

Komise pro klinické události Skupina lékařů, kteří zhodnotí závažné nežádoucí účinky, které se vyskytnou během studie, aby posoudili jejich vztah ke studovanému léku.

Nezávislá skupina DSMB k přezkoumání údajů o bezpečnosti a účinnosti během studie.