BOSにおけるピルフェニドンの欧州試験、欧州多施設研究 (EPOS)

研究のタイトル: 肺移植レシピエントの細気管支炎-閉塞症-症候群グレード 1-3 におけるピルフェニドンのヨーロッパの多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験

研究デザイン: 無作為化二重盲検、プラセボ対照研究。 適格な患者は、1:1 の比率で無作為化され、ピルフェニドン 2403 mg/日または対応するプラセボ治療のいずれかを 6 か月間受けます。

研究の目的 主な目的:

閉塞性細気管支炎症候群の肺移植レシピエントにおけるFEV1の変化（リットル）。

副次的な目的:

• FEV1 のカテゴリ別パーセンテージ変化
• 強制肺活量（FVC）の変化
• 総肺気量 (TLC) の変化
• FEV1/FVC比の変化
• 治療失敗患者数
• BOSグレードの変更
• パーセント予測拡散容量 (DLCO) の変化
• 6MWTによって評価される機能レベルの変化
• 何らかの理由で入院
• 死亡率または再移植率
• EQ5D によって評価される QoL の変化

方法論 この研究は、ヨーロッパ中の選択された肺移植専門センターで実施されます。

試用期間 登録期間：予定15ヶ月 治療期間：6ヶ月

患者数 サイト数 国の数 ~80 人の患者 (アームあたり ~40) 最低 10 のセンター 7 (デンマーク、スウェーデン、ノルウェー、英国、ベルギー、オランダ、ドイツ)

試験治療: 患者は、プラセボまたはピルフェニドンのいずれかを受け取るために 1:1 で無作為化されます。

ピルフェニドンの用量は、有害事象が発生した場合に備えて、治験責任医師のパンフレットに従って調整されます

選択基準: 包含基準:

患者は、移植前疾患、寛解導入療法および免疫抑制療法の種類に関係なく含めることができます。 以下の患者が研究に含まれます：

• 18歳以上の患者
• -研究開始前の少なくとも4週間のアジスロマイシン療法、これは閉塞性細気管支炎の標準療法と見なされるため、週に少なくとも3回、最小250 mg /日のアジスロマイシン用量。
• 二重肺移植が必要です。
• 患者は移植後 6 か月以上経過している必要があり、移植後の FEV1 のベースライン値が記録されている必要があります (ISHLT 基準に従って少なくとも 3 週間間隔で測定された 2 つの最高値の平均)。
• 患者は BOS グレード 1 から BOS グレード 3 を持っている必要があります。
• 患者は、以下の基準のすべてによって示されるように、進行性疾患を記録している必要があります。
• -患者は、過去6か月間に少なくとも3回のFEV1測定を、それぞれ少なくとも3週間間隔で行う必要があります
• これらの最後の 3 つの測定で FEV1 が合計で少なくとも 200ml 減少
• 最後の 2 回の測定で少なくとも 50 ml の減少

除外基準:

• 肺の再移植、複合移植（心臓と肺の移植を含む）または単一の肺レシピエントの患者。
• -患者の予後と機能レベルを決定する可能性のあるBOSを合併する重度の併存疾患のある患者（例： 過去 12 か月以内の侵襲性アスペルギルス症、活動性の悪性疾患）。
• BOS以外の他の原因に関連するFEV1の低下（例：気胸、気管支狭窄、胸水など）
• 入院時に胸部 CT を撮影した患者は、間質性線維症、硬化、拘束性同種移植症候群 (RAS) を示唆する外観、および肺機能の低下の原因としての急性肺感染症など、BOS とは一致しない新しい重要な所見を示しています。
• -グレードA1を超える急性血管周囲拒絶反応または抗体介在性拒絶反応と一致する所見が記録されている
• 妊娠中または授乳中（出産能力のある女性は、治療前に血清妊娠検査で陰性である必要があり、禁欲を実践するか、同意の日から避妊の少なくとも2つの方法を使用することにより、非常に効果的な避妊を維持することに同意する必要があります。勉強）。
• 腎不全（CKD-Epi式で計算したクレアチニンクリアランスが30ml/分未満。
• 指定された限界を超える以下の肝臓検査基準のいずれか：
• 正常範囲（ULN）の上限を超える総ビリルビン。ただし、主に非抱合性高ビリルビン血症の患者（ギルバート症候群など）を除く
• -アスパラギン酸またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ASTまたはALT）> 3×ULN
• -ピルフェニドンに対する既知のアレルギーまたは過敏症
• -次の治療法のいずれかの継続的な使用または使用が予想される：
• CYP1A2 の強力な阻害剤 (例: フルボキサミンまたはエノキサシン)
• CYP1A2 の中程度の阻害剤 (例: メキシレチン、チアベンダゾール、またはフェニルプロパノールアミン [注: シプロフロキサシンは、BID ≤500 mg の用量でのみ許可されます])
• -移植後のピルフェニドンによる以前の治療
• 移植後に喫煙を再開した患者

データ収集 スクリーニング時:

• 胸部 HR-CT (非 BOS 病理を除外するため)
• 胸部X線
• 典型的な閉塞を示すには、スパイロメトリーと ERS ​​基準に基づく FEV1/FVC の測定が必要です。
• QTcを除外するECG > 500ms
• 標準的な国際基準に従った気管支肺胞洗浄 (BAL) による気管支鏡検査。 50 ml の少なくとも 2 つのアリコートが必要です。 同時感染を除外するための BAL。 バクテリアと菌類の BAL とサイトスピン製剤、または差分カウント用の免疫学的 BAL を培養します。
• 経気管支生検
• 肝機能検査を含む血液サンプル（血液学および化学）
• 免疫抑制治療のための薬物モニタリング

ベースライン:

• 身長
• 重さ
• 投薬を含む基本的な人口統計データ。
• 身体診察とバイタルサイン
• スパイロメトリーと FEV1/FVC の測定
• 肝機能検査を含む血液サンプル（血液学および化学）
• 免疫抑制治療のための薬物モニタリング
• 併用薬の記録
• TLC および RV を評価するためのボディプレチスモグラフィー測定
• DLco
• 6MWT
• 生活の質アンケート

毎月の訪問 (1、2、3、4 か月目):

• 重さ
• ATS/ERS 基準に基づくスパイロメトリーと FEV1/FVC の測定。
• 安全性モニタリング（肝臓検査を含むADRおよび血液検査の記録）
• 免疫抑制治療のための薬物モニタリング
• 併用薬の記録
• 臨床状態

エンドポイント: 6 か月の訪問 (または早期終了の訪問):

• 重さ
• ATS/ERS 基準に基づくスパイロメトリーと FEV1/FVC の測定。
• 安全性モニタリング（肝臓検査を含むADRおよび血液検査の記録）
• 免疫抑制治療のための薬物モニタリング
• 併用薬の記録
• 臨床状態
• TLC および RV を評価するためのボディプレチスモグラフィー測定
• DLco
• 6MWT
• 生活の質アンケート

一次エンドポイント

- 6 ヶ月での FEV1 (ml) の変化

二次エンドポイント

• FEV1 のカテゴリ別パーセンテージ変化 (ml)

  o ベースライン時の FEV1(ml) と比較して、FEV1 が 10% 以上 (増加または減少) のカテゴリパーセンテージ変化

• FVC の変化 (リットル)
• TLC の変化 (リットル)
• FEV1/FVC比の変化
• 治療失敗患者数
• BOSグレードの変更
• パーセント予測 DLco の変化。
• 6MWTによって評価される機能レベルの変化
• 何らかの理由で入院
• 死亡率または再移植率
• EQ5Dスケールの変更

研究中の治療の失敗は、以下の1つまたは複数として定義されます。

• 移植のやり直し
• 呼吸器系の原因による死亡
• BOS の悪化に対するレスキュー療法の開始 (BOS の悪化は、3 か月連続で少なくとも 600mL の減少として定義されます) o 光泳動、モンテルカスト、または治験責任医師がレスキュー療法と見なすその他の治療

統計的手法の代入:

ITT の主要評価項目分析では、治療の失敗と死亡による欠損データは、ベースラインの FEV1 の 50% として推定されます。 フォローアップに失敗した患者、または BOS とは関係のない理由で研究を中止した患者については、最後に測定された FEV1 (ml) が 6 か月の値として帰属されます。

サンプルサイズの計算:

仮定:

1. SD: 母集団における FEV1 減少の SD を決定するために、運営委員会の 5 人のメンバーは、選択基準を満たす患者からデータを収集しました。 このサンプルにおける FEV1 の平均低下 (6 か月間) は 561 ml であり、低下の SD は 300 ml でした。
2. 治療効果: 疾患のメカニズムと BOS の予備データ (出版物) および個人的な経験に基づいて、50% の有意な治療効果が期待されます。

グループ内の FEV1 の 1 標準偏差 (SD) は、エキスパート センターのデータに基づいて 300 mL と想定されます。

BOS の発症時の FEV1 の月間減少は約 75 ml であると想定され、プラセボ群では 6 か月で 450 ml の FEV1 の減少が予想されます。

ピルフェニドンにより、50% の低下減少の治療効果が期待され、6 か月で平均 225 ml の低下が予想されます。

12% のベータ エラー (検出力 88%) を使用して、有意水準の両側 t 検定を使用して、各グループのサンプル サイズが 36 人の患者の 2 つの治療グループ間で 225 ml の差を検出することができます。 0.05の。 推定 80 人の患者が試験に採用され、脱落率は 10% です。

併用療法 - 許容されない場合、アジスロマイシンの中止が許可されます。 標準治療は、アジスロマイシンの継続です。

• 新しい気管支拡張薬療法の開始は許可されていません
• ピルフェニドン研究委員会に参加している間は、フォトフェレーシスとモンテルカストは許可されません 運営委員会: M. Perch、P. Corris、G. Verleden、J. Gotlieb、および E Verschuuren 患者審査委員会 登録基準、除外基準、および登録されたすべての患者の BOS 病期分類が審査されます委員会によって。

Clinical Events Committee 治験薬との関係を判断するために、治験中に発生する重篤な有害事象を検討する医師のグループ。

研究中の安全性と有効性のデータをレビューする DSMB 独立グループ。