Europese proef met pirfenidon in BOS, een Europese multicenterstudie (EPOS)

Titel van de studie: Een Europese multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van pirfenidon bij bronchiolitis-obliterans-syndroom graad 1-3 bij ontvangers van een longtransplantaat

Studieopzet: gerandomiseerde dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. Geschikte patiënten moeten worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om gedurende 6 maanden ofwel Pirfenidon 2403 mg/dag ofwel de bijpassende placebobehandeling te krijgen.

Studiedoelen Hoofddoel:

Verandering in FEV1 in liters gedurende 6 maanden bij ontvangers van een longtransplantatie met bronchiolitis obliterans-syndroom.

Secundaire doelstellingen:

• Categorische procentuele verandering in FEV1
• Verandering in geforceerde vitale capaciteit (FVC)
• Verandering in totale longcapaciteit (TLC)
• Verandering in FEV1/FVC-ratio
• Aantal patiënten met falende behandeling
• Verandering in BOS-rang
• Verandering in procent voorspelde diffusiecapaciteit (DLCO)
• Verandering in functieniveau zoals beoordeeld door de 6MWT
• Ziekenhuisopname om welke reden dan ook
• Overlijdens- of hertransplantatiecijfers
• Verandering in kwaliteit van leven zoals beoordeeld door EQ5D

Methodologie De studie zal worden uitgevoerd in geselecteerde expertisecentra voor longtransplantatie in heel Europa.

Proefduur Inschrijvingsduur: geplande 15 maanden Behandelingsduur: 6 maanden

Aantal patiënten Aantal locaties Aantal landen ~80 patiënten (~40 per arm) Minimaal 10 centra 7 (Denemarken, Zweden, Noorwegen, VK, België, Nederland en Duitsland)

Onderzoeksbehandeling: Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd om placebo of pirfenidon te krijgen.

De dosis pirfenidon zal worden aangepast volgens de Investigator's Brochure in geval van bijwerkingen

Selectiecriteria: Inclusiecriteria:

Patiënten kunnen worden opgenomen ongeacht de pre-transplantatieziekte, het type inductiebehandeling en immunosuppressieve behandeling. De volgende patiënten zullen in het onderzoek worden opgenomen:

• Patiënten ouder dan 18 jaar
• Behandeling met azitromycine gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de studie, met een dosis azitromycine van minimaal 250 mg/dag, ten minste 3 keer per week, aangezien dit wordt beschouwd als standaardtherapie voor het bronchiolitis obliterans syndroom.
• Dubbele longtransplantatie is vereist.
• Patiënten moeten ten minste 6 maanden na transplantatie zijn en moeten een gedocumenteerde post-transplantatie basislijnwaarde van FEV1 hebben (gemiddelde van de 2 hoogste waarden gemeten met een tussenpoos van ten minste 3 weken volgens de ISHLT-criteria).
• Patiënten moeten BOS graad 1 tot BOS graad 3 hebben.
• Patiënten moeten een gedocumenteerde progressieve ziekte hebben, zoals blijkt uit alle volgende criteria:
• Patiënten moeten in de afgelopen 6 maanden ten minste 3 FEV1-metingen hebben ondergaan, elk met een tussenpoos van ten minste 3 weken
• een totale afname van ten minste 200 ml in FEV1 in deze laatste drie metingen
• een afname van minimaal 50 ml in de laatste twee metingen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een longhertransplantatie, gecombineerde transplantatie (inclusief hart- en longtransplantatie) of ontvangers van een enkele long.
• Patiënten met een ernstige comorbiditeit die BOS compliceert en die de prognose en het functionele niveau van de patiënt kan bepalen (bijv. invasieve aspergillose, actieve maligne ziekte) in de afgelopen 12 maanden.
• FEV1-afname gerelateerd aan andere niet-BOS-oorzaken (bijv. pneumothorax, bronchiale stenose, effusie, etc.)
• Patiënten die bij binnenkomst op Thorax CT nieuwe significante bevindingen laten zien die niet compatibel zijn met BOS, zoals interstitiële fibrose, consolidatie, verschijnselen die wijzen op Restrictive Allograft Syndrome (RAS) en acute longinfectie als oorzaak van achteruitgang van de longfunctie.
• Gedocumenteerde acute perivasculaire afstoting hoger dan graad A1 of bevindingen die compatibel zijn met door antilichamen gemedieerde afstoting
• Zwangerschap of borstvoeding (vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten vóór de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben en moeten ermee instemmen om zeer effectieve anticonceptie te handhaven door onthouding te beoefenen of door ten minste twee anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf de datum van toestemming tot het einde van de zwangerschap. studie).
• Nierinsufficiëntie (creatinineklaring <30 ml/min berekend met de CKD-Epi-formule.
• Een van de volgende levertestcriteria boven de gespecificeerde limiet:
• Totaal bilirubine boven de bovengrens van het normale bereik (ULN), behalve bij patiënten met overwegend ongeconjugeerde hyperbilirubinemie (bijv. het syndroom van Gilbert)
• Aspartaat of alanineaminotransferase (AST of ALT) >3 × ULN
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor Pirfenidon
• Lopend gebruik of verwacht gebruik van een van de volgende therapieën:
• Sterke remmers van CYP1A2 (bijv. fluvoxamine of enoxacine)
• Matige remmers van CYP1A2 (bijv. mexiletine, thiabendazol of fenylpropanolamine [Opmerking: ciprofloxacine is alleen toegestaan ​​in doses ≤500 mg tweemaal daags])
• Eerdere behandeling met Pirfenidon na transplantatie
• Patiënten die na transplantatie weer zijn gaan roken

Gegevensverzameling Bij screening:

• Thorax HR-CT (om niet-BOS-pathologie uit te sluiten)
• Röntgenfoto van de borst
• Spirometrie en meting van FEV1/FVC volgens ERS-criteria is vereist om typische obstructie aan te tonen
• ECG om QTc > 500ms uit te sluiten
• Bronchoscopie met bronchoalveolaire lavage (BAL) volgens internationale standaardcriteria. Er zijn minimaal twee aliquots van 50 ml nodig. BAL om gelijktijdige infecties uit te sluiten. BAL gekweekt voor bacteriën en schimmels plus cytospinpreparaten of immunologische BAL voor differentiële tellingen.
• Transbronchiale biopsie
• Bloedmonsters (hematologie en chemie) inclusief leverfunctietesten
• Drug monitoring voor immunosuppressieve behandeling

Basislijn:

• Hoogte
• Gewicht
• Basic demografische gegevens inclusief medicatie.
• Lichamelijk onderzoek en vitale functies
• Spirometrie en meting van FEV1/FVC
• Bloedmonsters (hematologie en chemie) inclusief leverfunctietesten
• Drug monitoring voor immunosuppressieve behandeling
• Registreer gelijktijdige medicatie
• Lichaamsplethysmografische meting om TLC en RV te beoordelen
• DLco
• 6MWT
• Vragenlijst over kwaliteit van leven

Maandelijkse bezoeken (maanden 1, 2, 3, 4):

• Gewicht
• Spirometrie en meting van FEV1/FVC volgens ATS/ERS-criteria.
• Veiligheidsmonitoring (registratie van bijwerkingen en bloedlaboratoriumtesten, inclusief levertesten)
• Drug monitoring voor immunosuppressieve behandeling
• Registreer gelijktijdige medicatie
• Klinische status

Eindpunten: bezoek van 6 maanden (of bezoek voor vroegtijdige beëindiging):

• Gewicht
• Spirometrie en meting van FEV1/FVC volgens ATS/ERS-criteria.
• Veiligheidsmonitoring (registratie van bijwerkingen en bloedlaboratoriumtesten, inclusief levertesten)
• Drug monitoring voor immunosuppressieve behandeling
• Registreer gelijktijdige medicatie
• Klinische status
• Lichaamsplethysmografische meting om TLC en RV te beoordelen
• DLco
• 6MWT
• Vragenlijst over kwaliteit van leven

Primaire eindpunten

- Verandering in FEV1 (ml) na 6 maanden

Secundaire eindpunten

• Categorische procentuele verandering in FEV1 (ml)

  o Categorische procentuele verandering in FEV1 ≥ 10 % (toename of afname) ten opzichte van FEV1 (ml) bij baseline

• Verandering van FVC in liters
• Verandering in TLC in liters
• Wijziging FEV1/FVC-ratio
• Aantal patiënten met falende behandeling
• Verandering in BOS-rang
• Verandering in procent voorspelde DLco.
• Verandering in functieniveau zoals beoordeeld door de 6MWT
• Ziekenhuisopname om welke reden dan ook
• Overlijdens- of hertransplantatiecijfers
• Verandering in EQ5D-schaal

Falen van de behandeling tijdens het onderzoek wordt gedefinieerd als een of meer van de volgende:

• Transplantatie opnieuw uitvoeren
• Dood door respiratoire oorzaken
• Opstarten van reddingstherapie voor verslechtering van BOS (verslechtering van BOS gedefinieerd als een afname van ten minste 600 ml in 3 opeenvolgende maanden) o Fotoforese, Montelukast of andere behandeling die door de onderzoeker als reddingstherapie wordt beschouwd

Statistische methoden Toerekening:

In de primaire eindpuntanalyse van de ITT worden ontbrekende gegevens als gevolg van falen van de behandeling en overlijden gerekend als 50% van de baseline FEV1. Voor patiënten die voor de follow-up zijn uitgevallen of die zich terugtrokken uit het onderzoek om redenen die geen verband houden met BOS, wordt de laatst gemeten FEV1 (ml) toegerekend als de waarde na 6 maanden.

Berekening van de steekproefomvang:

Aannames:

1. SD: Om de SD van de FEV1-daling in de populatie te bepalen, verzamelden de 5 leden van de Stuurgroep de gegevens van patiënten die aan de inclusiecriteria voldeden. De gemiddelde afname van FEV1 (in een periode van 6 maanden) in dit monster was 561 ml en de SD van de afname was 300 ml.
2. Behandelingseffect: Een zinvol behandelingseffect van 50% moet worden verwacht op basis van het ziektemechanisme en voorlopige gegevens in BOS (in de publicatie) en persoonlijke ervaring.

Op basis van gegevens van expertcentra wordt aangenomen dat één standaarddeviatie (SD) van FEV1 in groepen 300 ml is.

Aangenomen wordt dat de maandelijkse afname van FEV1 bij het begin van BOS ongeveer 75 ml bedraagt, in 6 maanden wordt een afname van 450 ml in FEV1 verwacht voor de placebogroep.

Met Pirfenidon wordt een behandelingseffect van 50% vermindering van de achteruitgang verwacht, wat zal leiden tot een verwachte gemiddelde achteruitgang van 225 ml in 6 maanden.

Met een bètafout van 12% (power 88%) zal de studie een verschil van 225 ml kunnen detecteren tussen de twee behandelingsgroepen met een steekproefomvang van 36 patiënten in elke groep met behulp van een tweezijdige t-test met significantieniveau van 0,05. Er zullen naar schatting 80 patiënten worden gerekruteerd voor het onderzoek, wat een uitvalpercentage van 10% mogelijk maakt.

Gelijktijdige behandeling - Stoppen met Azitromycine is toegestaan ​​als het niet wordt verdragen. Standaardbehandeling is voortzetting van Azitromycine.

• Het starten van een nieuwe bronchusverwijdende therapie is niet toegestaan
• Fotoferese en Montelukast zijn niet toegestaan ​​tijdens gebruik van Pirfenidon Studiecommissies Stuurgroep: M. Perch, P. Corris, G. Verleden, J. Gotlieb en E Verschuuren Patiëntenbeoordelingscommissie Opnamecriteria, uitsluitingscriteria en BOS-stadiëring voor alle ingeschreven patiënten zullen worden beoordeeld door een commissie.

Comité voor klinische gebeurtenissen Groep artsen die de ernstige bijwerkingen die tijdens het onderzoek optreden, zal beoordelen om hun relatie tot het onderzoeksgeneesmiddel te beoordelen.

DSMB Onafhankelijke groep om de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens tijdens het onderzoek te beoordelen.